TOPAMAX®
capsule
DENUMIREA COMERCIALĂ
Topamax®
DCI-ul substanţei active
Topiramatum
COMPOZIŢIA
1 capsulă conţine:
substanţa activă: topiramat 25 mg, 50 mg;
excipienţi: sfere de zahăr, povidonă, acetat de celuloză;
învelşiul capsulei: gelatină, apă purificată, sorbitan laurat, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan, cerneală de imprimare Opacode negru S-1-17822/23 (soluţie de glazură shellac în etanol, oxid negru de fier, alcool n-butilic, alcool izopropilic, propilenglicol, hidroxid de amoniu).
FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Capsule 25 mg
Capsule gelatinoase tari, nr. 1, corpul capsulei de culoare albă şi căpăcelul incolor, transparent. Pe căpăcelul capsulei este imprimată inscripţia „TOP”. Pe corpul capsulei este imprimată inscripţia „25 mg”.
Conţinutul capsulei: granule de culoare albă sau aproape albă.
Capsule 50 mg
Capsule gelatinoase tari, nr. 0, corpul capsulei de culoare albă şi căpăcelul incolor, transparent. Pe căpăcelul capsulei este imprimată inscripţia „TOP”. Pe corpul capsulei este imprimată inscripţia „50 mg”.
Conţinutul capsulei: granule de culoare albă sau aproape albă.
GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Antiepileptic, N03AX11.
PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Topiramat este un preparat antiepileptic, care face parte din clasa monozaharidelor sulfamat substituite. Mecanismul exact, prin intermediul căruia topiramatul manifestă acţiune anticonvulsivă şi de profilaxie a migrenei, nu se cunoaşte. Studiile electrofiziologice şi biochimice efectuate pe culturi neuronale au evidenţiat 3 proprietăţi, care sunt în posibilă asociere cu acţiunea antiepileptică a medicamentului. Topiramatul blochează canalele de sodiu şi inhibă apariţia potenţialelor de acţiune repetate pe fondalul depolarizării îndelungate a membranei neuronale. Topiramatul creşte activi tatea acidului γ-aminobutiric (GABA) faţă de unele subtipuri de receptori GABA-ergici (inclusiv receptorii de tip GABAA), de asemenea, modulează activi tatea receptorilor GABAA, de inducere a fluxului de ioni de clor în neuroni, ce denotă despre o potenţare de către topiramat a activi tăţii acestui neuromediator. Acest efect nu este blocat de către flumazelină, antagonist al benzodiazepinei. Topiramatul nu măreşte durata de timp în care canalele ionice rămân deschise, spre deosebire de barbiturice, care modulează receptorii GABA-ergici. Deoarece proprietăţile anticonvulsive ale topiramatului se deosebesc esenţial de cele ale benzodiazepinei, acesta poate modula subtipul GABAA de receptori, nesensibili la benzodiazepină. Topiramat împiedică activarea de către kainat a sensibilităţii receptorilor de tip kainat/AMPA (acidul α-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionic) la glutamat, nu influenţează acţiunea N-metil-D-aspartatului (NMDA) faţă de subtipul de receptori NMDA. Aceste efecte ale topiramatului sunt dependente de doză la concentraţia plasmatică a preparatului de la 1 mcmol până la 200 mcmol, cu activi tate minimă în limitele de la 1 mcmol până la 10 mcmol. De asemenea, topiramatul inhibă activi tatea unor izoenzime ale carboanhidrazei. După efectul farmacologic, topiramatul cedează esenţial acetazolamidei (inhibitor cunoscut al carboanhidrazei), de aceea această activi tate a topiramatului nu se consideră ca component de bază al activi tăţii sale antiepileptice.
Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al topiramatului, în comparaţie cu al altor antiepileptice, se caracterizează printr-un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit, caracter linear al farmacocineticii, clearance preponderent renal, lipsa legării considerabile cu proteinele plasmatice, absenţa metaboliţilor farmacologic activi . Topiramat nu este un inductor potenţial al enzimelor care metabolizează medicamentele, poate fi administrat independent de mese, nu este necesară monitorizarea concentraţiilor sale plasmatice. Studiile clinice nu au scos în evidenţă o legătură coerentă între concentraţiile plasmatice şi eficacitatea sa sau reacţiile adverse.
Absorbţie
Topiramatul se absoarbe rapid şi eficient din tractul gastrointestinal. La administrarea perorală a topiramatului în doza 100 mg voluntarilor sănătoşi, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) 1,5 mcg/ml a fost atinsă timp de 2-3 ore (Tmax). Biodisponibilitatea constituie cel puţin 81%. Alimentele nu afectează într-o măsură semnificativă clinic biodisponibilitatea topiramatului.
Distribuţie
Se fixează de proteinele plasmatice în proporţie de 13-17%. Sectorul cu potenţă slabă de legare cu topiramat situat în/pe eritrocite atinge pragul de saturaţie la concentraţii plasmatice mai mari de 4 mcg/ml. Valoarea volumului de distribuţie variază proporţional dozei. La administrarea preparatului în doze de la 100 mg până la 1200 mg la o priză volumul aparent de distribuţie constituie în medie 0,55-0,8 l/kg. Volumul aparent de distribuţie variază în funcţie de sex: la femei constituie circa 50% de la valorile determinate la bărbaţi, datorită conţinutului mai mare de ţesut lipidic în organismul feminin; această diferenţă nu este semnificativă clinic.
Metabolizare
După administrarea internă voluntarilor sănătoşi se metabolizează aproximativ 20% din doza administrată. Însă la bolnavii, ce administrează concomitent preparate antiepileptice, inductori ai enzimelor responsabile de metabolizarea remediilor medicamentoase, metabolismul topiramatului creşte până la 50%. Din plasmă, urină şi masele fecale umane au fost extraşi şi identificaţi şase metaboliţi practic in activi , formaţi prin hidroxilare, hidroliză, glucuronizare. Ponderea fiecărui dintre aceşti 6 metaboliţi constituie mai puţin de 3% din cantitatea generală de metaboliţi marcaţi cu izotopi radio activi , care se elimină după administrarea 14C-topiramatului marcat radioactiv. În rezultatul studierii a 2 metaboliţi, ponderea cărora în structura topiramatului este cea mai mare, s-a stabilit, că aceştia posedă acţiune anticonvulsivă minimă sau sunt lipsiţi de acest efect.
Eliminare
Calea principală de eliminare a topiramatului nemodificat (minim 81% din doză) şi a metaboliţilor săi este cea renală. Circa 66% din doza de 14C-topiramat se elimină sub formă nemodificată cu urina timp de 3 zile. La administrarea în dozele 50 mg şi 100 mg de 2 ori pe zi clearance-ul renal mediu este de circa 18 ml/min şi 17 ml/min, respectiv. Exisă dovezi de reabsorbţie canaliculară a topiramatului. Aceste date sunt confirmate prin rezultatele studiilor de laborator, când topiramatul a fost administrat în asociere cu probenecid, ce a condus la majorarea clearance-ului renal al topiramatului. După administrarea per os clearance-ul plasmatic al preparatului constituie 20-30 ml/min. Topiramatul posedă o variabilitate individuală joasă a concentraţiilor plasmatice, de aceea proprietăţile sale farmacocinetice sunt predictibile. Farmacocinetica topiramatului poartă un caracter linear, clearance-ul plasmatic este constant, aria de sub curba concentraţie-timp (ASC) în diapazonul de doze 100-400 mg creşte proporţional dozei. La bolnavii cu funcţia renală normală concentraţiile plasmatice stabile se realizează timp de 4-8 zile. După administrarea perorală repetată a preparatului în doză de 100 mg de 2 ori pe zi Cmax constituie în medie 6,76 mcg/ml. După administrarea perorală repetată a preparatului în doze de 50 şi 100 mg de 2 ori pe zi timpul de înjumătăţire plasmatic al topiramatului constituie în medie 21 ore. Administrarea concomitentă repetată în doza 100-400 mg de 2 ori pe zi cu fenitoină şi carbamazepină conduce la o majorare a concentraţiei plasmatice de topiramat proporţională cu doza. La bolnavii cu dereglarea funcţiei renale clearance-ul plasmatic şi renal al topiramatului scade (ClCr ≤70 ml/min), ca urmare este posibilă o creştere a concentraţiei plasmatice la starea de echilibru, comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală. Mai mult ca atât, pacienţii cu tulburări ale funcţiei renale necesită un timp mai îndelungat pentru atingerea concentraţiei plasmatice de topiramat la starea de echilibru. Pacienţilor cu insuficienţă renală de grad mediu sau sever se recomandă administrarea dozei iniţiale şi de întreţinere reduse în jumătate. Topiramatul poate fi eliminat eficient din plasmă prin hemodializă. Hemodializa de lungă durată poate reduce concentraţia plasmatică a topiramatului la valori inferioare celor necesare pentru menţinerea efectului anticonvulsiv. Pentru a evita scăderea rapidă a concentraţiilor plasmatice de topiramat în timpul hemodializei, poate fi necesară administrarea unei doze suplimentare de Topamax®. La ajustarea dozei se va ţine cont de următoarele: 1. durata şedinţei de hemodializă; 2. valoarea clearance-ului sistemului de hemodializă utilizat; 3. clearance-ul renal eficient al topiramatului la pacientul dializat. Clearance-ul plasmatic al topiramatului la pacienţii cu dereglarea moderată sau marcată a funcţiei hepatice scade în medie cu 26%. De aceea, topiramatul se va administra cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La vârstnici fără afecţiuni renale clearance-ul plasmatic al topiramatului nu este modificat. Farmacocinetica topiramatului la copii cu vârsta sub 12 ani Parametrii farmacocinetici ai topiramatului la copii, ca şi la adulţii, care administrează acest preparat ca terapie adjuvantă, au un caracter linear, clearance-ul preparatului nu depinde de doză, dar concentraţiile plasmatice stabile cresc proporţional cu mărirea dozei. Trebuie, însă, de ţinut cont de faptul, că la copii clearance-ul topiramatului este crescut, dar timpul de înjumătăţire este mai scurt. Ca urmare, la administrarea preparatului în aceeaşi doză (calculată la 1 kg corp) concentraţiile topiramatului în plasmă la copii pot fi mai scăzute, decât la adulţi. La copii, ca şi la adulţi, preparatele antiepileptice care induc enzimele hepatice, conduc la scăderea concentraţiilor în plasmă.
INDICAŢII TERAPEUTICE
În monoterapie la adulţi şi copii cu vârsta peste 6 ani cu crize parţiale cu sau fără convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate. Tratament adjuvant la adulţi şi copii cu vârsta peste 2 ani cu convulsii parţiale sau convulsii tonico-clonice generalizate, de asemenea pentru tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut. Prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor opţiuni de tratament alternativ. Topamax® nu este destinat tratamentului migrenei în faza acută.
DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Se recomandă de a iniţia administrarea cu doze mici, cu creşterea ulterioară treptată a dozei până la cea eficientă. Mărimea dozei şi gradul creşterii acesteia se vor ajusta în funcţie de eficienţa tratamentului. Capsulele Topamax® se vor administra întregi sau se vor deschide cu precauţie, conţinutul capsulei se va dizolva cu o cantitate mică (circa 1 linguriţă de ceai) de alimente moi. Acest amestec se va înghiţi imediat, fără a fi mestecat. Preparatul amestecat cu alimente nu se va păstra până la priza următoare. Nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de Topamax® cu scop de optimizare a terapiei. În cazuri rare, asocierea topiramatului la terapia cu fenitoină poate necesita ajustarea dozei de fenitoină pentru a atinge efectul clinic optim al terapiei. Asocierea sau suspendarea carbamazepinei în timpul terapiei concomitente cu Topamax® poate necesita ajustarea dozei de topiramat. Preparatul se va administra intern, indiferent de mese. Suspendarea remediilor antiepileptice, inclusiv topiramat, se va efectua treptat, cu scop de minimizare a probabilităţii apariţiei convulsiilor, indiferent de prezenţa acestora în antecedente. În timpul studiilor clinice dozele zilnice au fost reduse cu 50100 mg la intervale de 1 săptămână la adulţii cu epilepsie şi cu 25-50 mg la adulţii care administrau topiramat câte 100 mg pe zi cu scop de profilaxie a acceselor de migrenă. În studiile clinice cu includerea copiilor suspendarea topiramatului s-a efectuat treptat, timp de 2-8 săptămâni.
Epilepsie
Monoterapie: generalităţi
La suspendarea anticonvulsivelor administrate concomitent cu scop de monoterapie cu topiramat este necesară evaluarea posibilelor consecinţe ale acestei modificări asupra frecvenţei acceselor. În cazurile, când nu este necesară suspendarea bruscă a medicaţiei anticonvulsive concomitente din considerente de inofensivitate, se recomandă reducerea treptată a dozei, reducând doza medicamentelor administrate concomitent cu 1/3 la fiecare 3 săptămâni. La suspendarea medicamentelor inductoare ale enzimelor hepatice, pot creşte concentraţiile plasmatice de topiramat. În această situaţie, în prezenţa indicaţiilor clinice, doza de Topamax® poate fi redusă.
Monoterapie: adulţi
La începutul tratamentului preparatul se administrează câte 25 mg pe noapte timp de o săptămână. Apoi, doza se măreşte cu 25 mg sau 50 mg la interval de 1-2 săptămâni (doza nictemerală se divizează în două prize). Dacă pacientul nu tolerează aşa regim de dozare, atunci doza poate fi mărită mai puţin sau la intervale mai mari. Ajustarea dozei se efectuează în funcţie de efectul clinic obţinut. Doza minimă recomandată în monoterapia cu topiramat la adulţi constituie 100-200 mg pe zi, iar doza maximă nictemerală nu va depăşi 500 mg (doza nictemerală trebuie divizată în 2 prize). Unii pacienţi cu formele refractare de epilepsie tolerează monoterapia cu topiramat în doză de până la 1000 mg pe zi. Aceste recomandări de dozare pot fi atribuite tuturor pacienţilor adulţi, inclusiv pacienţilor vârstnici, fără afecţiuni renale.
Monoterapie: copii
Copiilor în vârstă peste 6 ani în prima săptămână de tratament preparatul se administrează în doză de 0,5-1 mg/kg corp înainte de somn. Apoi doza se măreşte la interval de 1-2 săptămâni cu 0,5-1 mg/kg pe zi (doza nictemerală se divizează în două prize). Dacă copilul nu tolerează aşa regim de dozare, doza poate fi mărită mai puţin sau la intervale mai mari. Ajustarea dozei se efectuează în funcţie de efectul clinic obţinut. În monoterapia cu topiramat la copii în vârsta peste 6 ani doza recomandată constituie 100 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic (circa 2 mg/kg/zi pentru copii cu vârsta 6-16 ani).
Terapie concomitentă (accese parţiale cu sau fără convulsii secundar generalizate, convulsii tonico-clonice primar generalizate, convulsii pe fondal de sindrom Lennox-Gastaut)
Administrare în asociere cu alte anticonvulsive la pacienţii adulţi
Doza iniţială constituie 25-50 mg, seara, timp de 1 săptămână. Sunt cunoscute cazuri de utilizare a dozei iniţiale mai mici, dar nu sunt pe deplin studiate. Ulterior, la intervale de 1-2 săptămâni, doza poate fi crescută cu 25-50 mg şi administrată în 2 prize. La unii pacienţi preparatul este eficient la administrarea o dată pe zi. În studiile clinice s-a stabilit, că doza minimă eficientă constituie 200 mg. De obicei, doza nictemerală sumară constituie 200-400 mg, administrată în 2 prize. Aceste recomandări privind regimul de dozare sunt aplicabile pentru toţi pacienţii adulţi, inclusiv vârstnici, în lipsa maladiilor renale.
Tratament anticonvulsiv combinat la copii cu vârsta peste 2 ani
Doza sumară recomandată de Topamax® ca remediu auxiliar constituie 5-9 mg/kg, administrată în 2 prize. Selectarea dozei va începe cu 25 mg (sau mai puţin, reieşind din doza iniţială de 1-3 mg/kg), seara, timp de 1 săptămână. Ulterior,la intervale de 1-2 săptămâni doza poate fi mărită cu 1-3 mg/kg/zi, administrare în 2 prize. La ajustarea dozei se va ţine cont de efectul clinic. De obicei, doza nictemerală 30 mg/kg este bine tolerată.
Migrenă
Adulţi
Doza nictemerală totală recomandată de topiramat pentru profilaxia migrenei constituie 100 mg, administrată în 2 prize. La începutul tratamentului pacientul va administra câte 25 mg Topamax® înainte de somn timp de o săptămână. Apoi doza se creşte cu 25 mg pe zi la interval de o săptămână. Dacă pacientul nu tolerează aşa regim de dozare, atunci doza poate fi mărită mai puţin sau la intervale mai mari. La unii pacienţi rezultatul pozitiv se atinge în doza nictemerală de topiramat 50 mg. În studii clinice pacienţii au administrat doze nictemerale de topiramat de 200 mg. Asemenea regim de dozare poate fi eficient pentru unii pacienţi, însă se recomandă utilizarea lui cu precauţie, pentru a preveni majorarea frecvenţei reacţiilor adverse.
Copii
Topamax® nu este recomandabil pentru tratamentul şi profilaxia migrenei la copii, din cauza datelor insuficiente privind eficacitatea şi inofensivitatea.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Deoarece clearance-ul plasmatic şi renal al topiramatului este redus la pacienţii cu tulburări ale funcţiei renale (ClCr ≤70 ml/min), la asemenea pacienţi topiramat se va indica cu precauţie. Pacienţii cu insuficienţă renală cunoscută pot necesita un timp mai mare pentru atingerea concentraţiei stabile după administrarea fiecărei doze. Se recomandă administrarea dozei iniţiale şi de întreţinere recomandate reduse cu jumătate.
Hemodializa
Deoarece topiramatul se elimină din organism prin hemodializă, în zilele efectuării şedinţelor de hemodializă se recomandă administrarea unei doze suplimentare de
Topamax®, echivalentă cu aproximativ jumătate din doza nictemerală. Doza suplimentară trebuie divizată în 2 prize, administrate înainte şi după finisarea şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate varia în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul vârstnicilor, dacă funcţia renală nu este afectată.
REACŢII ADVERSE
Reacţiile adverse prezentate sunt evenimentele adverse, care au fost considerate a fi asociate în mod rezonabil cu utilizarea topiramatului pe baza evaluării datelor existente privind reacţiile adverse. O relaţie de cauzalitate cu topiramat nu poate fi stabilită în mod credibil în cazurile individuale. Mai mult, deoarece studiile clinice sunt efectuate în condiţii foarte variate, frecvenţele reacţiilor adverse, observate în studiile clinice ale unui medicament, nu pot fi comparate direct cu frecvenţele din studiile clinice ale altui medicament şi nu pot reflecta frecvenţele observate în practică. Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice, care au inclus 4111 pacienţi (3182-în tratament cu topiramat şi 929-cu placebo), care au participat în 20 de studii clinice dublu-orb şi, respectiv, 2847 pacienţi, care au participat în 34 de studii clinice deschise. În aceste studii topiramatul a fost utilizat ca tratament adjuvant pentru convulsii tonico-clonice primar generalizate, convulsii parţiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapie în tratamentul epilepsiei nou sau recent diagnosticate sau în prevenţia migrenei. Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate ca severitate. Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos, clasificate după incidenţă şi sistemele de organe. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile). Cele mai frecvente reacţii adverse (cu o incidenţă >5% şi mai frecvente decât cele observate cu placebo, la cel puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie, scădere a apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare anormală a mişcărilor, tulburări de concentrare a atenţiei, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectare a memoriei, nistagmus, parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, tulburări de vedere, diaree, greaţă, fatigabilitate, iritabilitate şi scădere în greutate.
Infecţii şi infestări: foarte frecvente-nazofaringită*.
Tulburări hematologice şi limfatice: frecvente-anemie; mai puţin frecvente-leucopenie, trombocitopenie, limfoadenopatie, eozinofilie; rare-neutropenie*.
Tulburări ale sistemului imunitar: frecvente-hipersensibilitate; cu frecvenţă necunoscută-edem alergic*, edem conjunctival*.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: frecvente-anorexie, inapetenţă; mai puţin frecvente-acidoză metabolică, hipokaliemie, creşterea poftei de mâncare, polidipsie; rare-acidoză hipercloremică.
Tulburări psihice: foarte frecvente-depresie; frecvente-bradifrenie, insomnie, dificultăţi în exprimarea verbală, anxietate, stare confuzională, dezorientare, agresivitate, tulburări ale dispoziţiei, agitaţie, labilitate emoţională, stare depresivă, furie, comportament inadecvat; mai puţin frecvente-ideaţie suicidară, tentativă de suicid, halucinaţii, tulburări psihotice, halucinaţii auditive, halucinaţii vizuale, apatie, insuficienţă a vorbirii spontane, tulburări de somn, labilitate afectivă, scădere a libidoului, agitaţie, plâns, disfemie, stare euforică, paranoia, perseverenţă a gândirii, atac de panică, plâns excesiv, tulburări de citire, dificultate de adormire, aplatizare emoţională, anomalii ale procesului de gândire, pierdere a libido-ului, apatie, insomnie de noapte, distractibilitate, insomnie de trezire, reacţie de panică, euforie; rare - manie, panică, senzaţie de disperare*, hipomanie.
Tulburări ale sistemului nervos: foarte frecvente-parestezie, somnolenţă, ameţeală; frecvente-tulburări de concentrare a atenţiei, subminare a memoriei, amnezie, tulburări cognitive, subminare mentală, subminare a abilităţilor psihomotorii, convulsii, coordonare anormală, tremor, letargie, hipoestezie, nistagmus, disgeuzie, tulburări de echilibru, dizartrie, tremor intenţional, sedare; mai puţin frecvente-nivel scăzut al stării de conştienţă, convulsii tonico-clonice de tip grand mal, convulsii parţiale complexe, tulburări de vorbire, hiper activi tate psihomotorie, sincopă, tulburări senzoriale, ptialism, hipersomnie, afazie, vorbire repetitivă, hipokinezie, diskinezie, dezechilibru postural, scădere a calităţii somnului, senzaţie de arsură, pierderi senzoriale, parosmie, sindrom cerebelos, disestezie, hipogeuzie, stupoare, dispraxie, aură, ageuzie, disgrafie, disfagie, neuropatie periferică, presincopă, distonie, formicaţie; rare-apraxie, tulburări ale ritmului circadian de somn, hiperestezie, hiposmie, anosmie, tremor esenţial, akinezie, lipsa răspunsului la stimuli.
Tulburări oculare: frecvente-vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de vedere; mai puţin frecvente-reducerea acuităţii vizuale, defecte ale câmpului vizual, scotom, miopie*, senzaţii anormale în ochi, xeroftalmie, fotofobie, blefarospasm, hiperlacrimaţie, fotopsie, midriază, presbiopie; rare-cecitate unilaterală, cecitate tranzitorie, glaucom, tulburări de acomodare, tulburare a percepţiei vizuale în profunzime, scotom scintilant, edem al pleoapelor*, nictalopie, ambliopie; foarte rare-glaucom cu unghi închis*, maculopatie*, tulburări de mişcare a ochilor*.
Tulburări acustice şi vestibulare: frecvente-vertij, tinitus, otalgie; mai puţin frecvente-surditate, surditate unilaterală, surditate neurosenzorială, disconfort auricular, deficienţă de auz.
Tulburări cardiace: mai puţin frecvente-bradicardie, bradicardie sinuzală, palpitaţii. Tulburări vasculare: mai puţin frecvente-hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică, hiperemie, bufeuri; rare-sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: frecvente-dispnee, epistaxis, congestie nazală, rinoree; mai puţin frecvente-dispnee de efort, hipersecreţie sinusală paranazală, disfonie.
Tulburări gastrointestinale: foarte frecvente-greaţă, diaree; frecvente-vărsături, constipaţie, dureri în etajul abdominal superior, dispepsie, dureri abdominale, xerostomie, disconfort la nivelul stomacului, parestezie orală, gastrită, disconfort abdominal; frecvente-pancreatită, flatulenţă, boală de reflux gastro-esofagian, durere în etajul abdominal inferior, hipoestezie orală, sângerare gingivală, distensie abdominală, disconfort epigastric, sensibilitate abdominală, hipersecreţie salivară, durere orală, halenă, glosodinie.
Tulburări hepatobiliare: rare-hepatită, insuficienţă hepatică. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente-alopecie, erupţie cutanată, prurit; mai puţin frecvente-anhidroză, hipoestezie facială, urticarie, eritem, prurit generalizat, erupţii cutanate maculare, modificare a culorii tegumentelor, dermatită alergică, tumefierea feţei; rare-sindrom Stevens-Johnson*, eritem polimorf*, miros anormal al pielii , edem periorbital*, urticarie localizată; foarte rare - necroliză epidermică toxică*.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: frecvente-artralgii, spasme musculare, mialgii, crampe musculare, slăbiciune musculară, dureri toracice musculoscheletice; mai puţin frecvente - edem articular*, rigiditate musculo-scheletică, durere în flancuri, fatigabilitate musculară; rare-senzaţie de disconfort la nivelul membrelor*.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: frecvente-nefrolitiază, polakiurie, disurie; mai puţin frecvente-calculi urinari, incontinenţă urinară, hematurie, micţiune dureroasă,
micţiune imperioasă, colici renale, durere renală; rare - calculi ureterali, acidoză tubulară renală*.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: mai puţin frecvente-disfuncţie erectilă, disfuncţie sexuală.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: foarte frecvente-fatigabilitate; frecvente-pirexie, astenie, iritabilitate, tulburări de mers, senzaţie anormală, disconfort; mai puţin frecvente - hipertermie, sete, simptome asemănătoare gripei, slăbiciune generală, extremităţi reci, senzaţie de ebrietate, nelinişte; rare - edem facial, calcinoză.
Investigaţii diagnostice: foarte frecvente-pierdere în greutate; frecvente - creştere în greutate*; mai puţin frecvente-cristalurie, tulburări de mers, leucopenie, creştere a concentraţiilor sanguine ale enzimelor hepatice; rare-scădere a concentraţiilor sanguine ale bicarbonatului.
Circumstanţe sociale: rare-incapacitate de învăţare. * identificate ca reacţii adverse în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă. Frecvenţa lor a fost calculată pe baza datelor din studiile clinice.
Copii
Reacţiile adverse raportate mai frecvent (>2 ori) la copii, decât la adulţi în studiile controlate, dublu-orb includ: scăderea apetitului alimentar, creşterea apetitului alimentar, acidoză hipercloremică, hipokalemie, comportament anormal, agresivitate, apatie, dificultăţi de adormire, ideaţie suicidară, tulburări de atenţie, letargie, tulburarea ritmului de somn circadian, somn de calitate slabă, creşterea secreţiei lacrimare, bradicardie sinusală, senzaţii anormale, tulburări de mers. Reacţiile adverse care au fost raportate la copii, dar nu şi la adulţi în studiile controlate, dublu-orb includ: eozinofilie, hiper activi tate psihomotorie, vertij, vărsături, hipertermie, pirexie, dificultăţi de învăţare.
CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la orice component al preparatului, profilaxia migrenei la gravide şi femei de vârstă fertilă, în lipsa utilizării măsurilor de contracepţie eficiente.
SUPRADOZARE
Semne şi simptome
S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele supradozării preparatului Topamax® au inclus: convulsii, stare de somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, coordonare anormală, letargie, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, ameţeli, agitaţie şi depresie. Consecinţele clinice nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu mai multe medicamente luate concomitent, inclusiv topiramat.
Supradozajul cu topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă.
Tratament
În supradozajul acut cu Topamax®, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al topiramatulului in vitro. La necesitate se va efectua terapie simptomatică. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din organism. Pacienţilor se recomandă majorarea adecvată a aportului hidric.
ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se recomandă o monitorizare adecvată a stării pacientului. Remediile antiepileptice, inclusiv Topamax® se vor suspenda treptat, pentru a minimiza probabilitatea creşterii frecvenţei convulsiilor. Ca şi în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale antiepilepticelor utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal. Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării de topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate reduce riscul de nefrolitiază, de asemenea a apariţiei reacţiilor adverse care pot apărea în timpul activi tăţilor cum ar fi exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate.
Oligohidroza
Oligohidroza (scăderea sudoraţiei) a fost raportată în asociere cu utilizarea de topiramat. Scăderea sudoraţiei şi hipertermia (creşterea temperaturii corporale) pot să apară în special la copii de vârstă mică, expuşi la o temperatură ambientală ridicată.
Modificări ale dispoziţiei/depresie
În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie şi a depresiei.
Suicid/ideaţie suicidară
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ideaţie suicidară, tentativă de suicid şi suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de pacienţi trataţi), ce este de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo (0,2%; 8 din 4045 de pacienţi). Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora, la necesitate) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Nefrolitiază
Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea de calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în flanc. Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formare de calculi în antecedente (inclusiv în antecedentele familiale), hipercalciurie, de asemenea terapia concomitentă cu medicamente, care contribuie la formarea nefrolitiazei. Nici unul dintre aceşti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea de calculi în timpul tratamentului cu topiramat.
Tulburări ale funcţiei renale
La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr ≤70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul plasmatic şi renal al topiramatului este redus.
Tulburări ale funcţiei hepatice
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul topiramatului poate fi redus.
Defecte ale câmpului vizual
La pacienţii trataţi cu topiramat au fost înregistrate defecte ale câmpului vizual, indiferent de prezenţa tensiunii intraoculare crescute. Defecte ale câmpului vizual prezintă o reacţie adversă cunoscută la administrarea topiramatului. În studiile clinice majoritatea acestor efecte adverse aveau un caracter reversibil şi dispăreau după sistarea tratamentului cu topiramat. În caz de apariţie a dereglărilor oftalmice în timpul tratamentului cu topiramat este foarte important de a anula tratamentul cu medicamentul dat.
Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi închis
Un sindrom, ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis, a fost raportat la pacienţii care au urmat tratament cu Topamax®. Simptomele includ scădere a acuităţii vizuale cu debut brusc şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustare a camerei anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creştere a presiunii intraoculare. Midriaza poate fi prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar, având ca rezultat deplasarea anterioară a cristalinului şi a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar, de obicei, în termen de o lună de la începerea tratamentului cu Topamax®. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi deschis, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi. La apariţia sindromului, ce include miopie, determinată de glaucom cu unghi închis, tratamentul include încetarea administrării Topamax®, cât mai rapid posibil după opinia medicului curant, precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste măsuri au, în general, ca rezultat scăderea presiunii intraoculare. Presiunea intraoculară crescută, indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.
Acidoză metabolică
Acidoza metabolică hipercloremică, cu scăderea concentraţiilor bicarbonatului seric sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii este asociată tratamentului cu topiramat. Această scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului este determinată de efectul inhibitor al topiramatului asupra carboanhidrazei renale. În general, scăderea concentraţiilor serice ale bicarbonatului se produce la începutul tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul tratamentului. Aceste scăderi sunt, de obicei, uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi). Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt afecţiuni renale, tulburări respiratorii severe, status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite medicamente) pot suplimenta efectul de scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului, pe care îl are topiramatul. Acidoza metabolică cronică măreşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la osteoporoză. Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul topiramatului asupra creşterii şi dezvoltării posibilelor complicaţii din partea sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii sau la adulţi. În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare corespunzătoare, inclusiv a concentraţiilor serice ale bicarbonatului. Dacă acidoza metabolică apare şi persistă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu topiramat. Topiramatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un factor de risc pentru apariţia acidozei metabolice.
Deteriorarea funcţiei cognitive
Deteriorarea cognitivă în epilepsie este multifactorială şi se poate datora etiologiei subiacente, epilepsiei sau tratamentului cu antiepileptice. În literatura de specialitate există rapoarte de deteriorare a funcţiei cognitive la adulţii care urmează tratament cu topiramat, ce a necesitat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, studiile privind rezultatele cognitive la copiii trataţi cu topiramat sunt insuficiente şi efectul său în această privinţă trebuie încă elucidat.
Suplimente nutriţionale
Dacă pacientul pierde din greutate în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda utilizarea unui supliment dietetic sau creşterea aportului de alimente. Topamax® conţine zaharoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazeiizomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Administrarea în sarcina şi perioada de alăptare
Studiile efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului. La şobolani, topiramatul traversează bariera placentară. Datele din registrul de sarcini de pe teritoriul Marii Britanii şi cele din America de Nord la persoanele aflate în tratament cu medicamente antiepileptice (NAAED) indică creşterea riscului de malformaţii congenitale la copiii expuşi monoterapiei cu topiramat în primul trimestru de sarcină (de exemplu defecte craniofaciale, precum cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias şi anomalii ce implică diverse sisteme ale corpului). Datele registrului de sarcini ale NAAED pentru monoterapia cu topiramat au demonstrat o creştere de 3 ori a incidenţei malformaţiilor congenitale majore, comparativ cu incidenţa raportată la grupul de referinţă, care nu a fost tratat cu medicamente antiepileptice. Prevalenţa greutăţii mici la naştere (<2500 grame) a fost mai mare în grupul tratat cu topiramat, comparativ cu grupul de referinţă. În plus, datele din aceste registre şi alte studii indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de apariţie a efectelor teratogene asociate cu utilizarea medicamentelor antiepileptice în terapia complexă, comparativ cu administrarea lor în monoterapie. Se recomandă ca femeile cu potenţial fertil să ia în considerare opţiunile terapeutice alternative să şi utilizeze măsuri contraceptive adecvate. Studiile efectuate la animale au dovedit că topiramatul se elimină în laptele matern. Eliminarea topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o eliminare a topiramatului în laptele matern. Deoarece multe medicamente sunt eliminate în laptele matern, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului pentru mamă.
Epilepsie
În cursul sarcinii, Topamax® trebuie prescris după ce femeia a fost complet informată asupra riscurilor cunoscute ale epilepsiei necontrolate pentru sarcină şi asupra riscului potenţial al medicamentului pentru făt.
Prevenţia migrenei
Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă eficace de contracepţie.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Topamax® acţionează asupra sistemului nervos central şi poate cauza dezvoltarea somnolenţei, ameţelilor şi altor simptome. De asemenea, poate provoca tulburări ale vederii. Pe durata tratamentului se recomandă abţinere de la conducerea vehiculelor şi efectuarea altor activi tăţi potenţial periculoase, care necesită concentrare sporită a atenţiei şi reacţii psihomotorii rapide.
INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNE
Efectul Topamax®-ului asupra concentraţiei altor preparate antiepileptice
Administrarea concomitentă a Topamax®-ului cu alte preparate antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu influenţează asupra concentraţiilor stabile plasmatice ale acestora, cu excepţia unor bolnavi, la care asocierea Topamax®-ului la tratamentul cu fenitoina poate cauza creşterea concentraţiei fenitoinei în plasmă. Aceasta poate fi cauzată de inhibarea izoformei polimorfe a enzimei sistemului citocromului P450 (CYP2C19). De aceea, la fiecare bolnav, care administrează fenitoină şi la care se dezvoltă simptome clinice de toxicitate, e necesar de monitorizat nivelul fenitoinei în plasmă. Un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul, că administrarea concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut nici un efect asupra concentraţiilor plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 mg până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat nici o schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi). Topiramatul inhibă enzima CYP2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei enzime (de exemplu diazepam, imipramină, moclobemidă, proguanil, omeprazol).
Acţiunea altor preparate antiepileptice asupra concentraţiei Topamax®-ului
Fenitoina şi carbamazepina scad concentraţia Topamax®-ului în plasmă. La asocierea sau suspendarea fenitoinei sau carbamazepinei pe fondalul tratamentului cu Topamax® poate fi necesară modificarea dozei ultimului. Doza trebuie să fie ajustată, orientându-se asupra obţinerii efectului clinic scontat. Asocierea sau suspendarea acidului valproic nu influenţează semnificativ concentraţiile Topamax®-ului în plasmă şi, ca urmare, nu necesită schimbarea dozei Topamax®-ului.
Alte interacţiuni medicamentoase
Digoxina: în studiile cu administrarea dozei unice aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) a digoxinei în plasmă a scăzut cu 12% la administrarea concomitentă a Topamax®-ului. Semnificaţia clinică a acestei observaţii nu e cunoscută. La administrarea sau suspendarea Topamax®-ului bolnavilor, care administrează digoxină, este necesară monitorizarea concentraţiei digoxinei în plasmă.
Remediile ce inhibă sistemul nervos central
În cadrul studiilor clinice nu au fost studiate consecinţele administrării asociate a Topamax®-ului cu alcool sau alte substanţe, ce inhibă funcţiile sistemului nervos central. Se va evita administrarea Topamax®-ului cu alcool sau alte preparate, ce inhibă funcţiile sistemului nervos central.
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în cazul administrării concomitente de topiramat şi preparate de sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice, care să evalueze această potenţială interacţiune.
Contraceptivele orale
În studiile clinice de interacţiune medicamentoase la voluntari sănătoşi cu contraceptive orale, în cadrul cărora s-a utilizat un preparat combinat, ce conţine noretisteron (1 mg) şi etinilestradiol (35 mcg), Topamax® în doze de 50-200 mg/zi fără asocierea altor medicamente nu a fost asociată cu modificări esenţiale ale concentraţiei medii (ASC) a fiecărui component al contraceptivului. Într-un alt studiu, o reducere considerabilă dependentă de doză a eficacităţii etinilestradiolului a fost observată la administrarea Topamax® în dozele 200 mg, 400 mg, 800 mg pe zi (18%, 21% şi 30%, corespunzător) în cazurile, când în calitate de terapie concomitentă a fost utilizat acidul valproic. În ambele studii, Topamax® (de la 50-200 mg/zi la voluntari sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod semnificativ expunerea la noretisteron. Deşi a existat o scădere dependentă de doză a expunerii la etinilestradiol pentru dozele cuprinse între 200 şi 800 mg/zi (la pacienţii epileptici), nu a existat nici o modificare semnificativă dependentă de doză a expunerii la etinilestradiol pentru dozele cuprinse între 50 şi 200 mg/zi (la voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Riscul scăderii eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate trebuie luat în considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate împreună cu Topamax®. Pacientele care utilizează contraceptive orale ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare ce apare în cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor neregulate.
Litiu
La voluntarii sănătoşi s-a observat o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul administrării concomitente de topiramat în doză de 200 mg pe zi. La pacienţii cu tulburări bipolare, farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg pe zi; totuşi, a fost observată o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) ulterior administrării unor doze de până la 600 mg topiramat pe zi. Concentraţia plasmatică a litiului trebuie monitorizată în timpul administrării concomitente cu topiramat.
Risperidonă
Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică sau în condiţii de doze repetate la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100 mg, 250 mg şi 400 mg/zi s-a observat o reducere a ASC a risperidonei, administrată în doze de 1 la 6 mg/zi, cu 16% şi 33% la doze de 250 mg, respectiv 400 mg/zi. Totuşi, diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă şi tratamentul concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Au fost observate modificări minime în farmacocinetica fracţiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi nu au fost observate modificări pentru 9-hidroxirisperidonă. De asemenea, cu au existat modificări semnificative în farmacocinetica metaboliţilor activi atât a risperidonei, cât şi a topiramatului. A fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv 54%) când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior introducerii topiramatului (250-400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă au fost: somnolenţă (27% şi 12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18% respectiv, 9%).
Hidroclorotiazidă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica hidroclorotiazidei (25 mg o dată pe zi) şi a topiramatului (96 mg la 12 ore) administrate pe rând şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că, Cmax de topiramat a crescut cu 27% şi ASC a crescut cu 29% când hidroclorortiazida a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică a acestei modificări este necunoscută. Adăugarea de hidroclorortiazida la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Farmacocinetica hidroclorortiazidei la starea de echilibru nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scăderi ale concentraţiilor potasiului seric după administrarea de topiramat sau hidroclorortiazida, scăderi care au fost mai mari la administrarea concomitentă de hidroclorortiazida şi topiramat.
Metformină
La voluntarii sănătoşi a fost efectuat un studiu de interacţiune, în cazul administrării separate sau concomitente a metforminei şi topiramatului. Rezultatele acestui studiu au arătat că valoarea medie a Cmax şi valoarea ASC ale metforminei au crescut cu 18%, respectiv 25%, în timp ce valoarea medie a clearance-ului metforminei a scăzut cu 20%, atunci când metformină este administrată concomitent cu topiramat. Topiramatul nu a influenţat timpul atingerii concentraţiei plasmatice maxime a metforminei. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului nu este clară. Posibil, clearance-ul topiramatului la administrarea concomitentă cu metformină se reduce. Gradul modificărilor determinate a clearanceului nu este studiat. Când este adăugat topiramat sau este întreruptă administrarea de topiramat, la pacienţii trataţi cu metformină, trebuie avută în vedere monitorizarea de rutină, pentru controlul adecvat al statusului diabetic.
Pioglitazonă
La voluntarii sănătoşi a fost efectuat un studiu de interacţiune, în cazul administrării separate sau concomitente a pioglitazonei şi topiramatului. A fost determinată o scădere cu 15% a ASC a pioglitazonei, fără modificarea concentraţiei maxime a preparatului. Aceste modificări nu sunt statistic relevante. De asemenea, pentru hidroximetabolitul activ al pioglitazonei a fost determinată reducerea concentraţiei maxime şi ASC cu 13% şi 16% corespunzător, iar pentru cetometabolitul activ a fost determinată reducerea concentraţiei maxime şi a ASC cu 60%. Semnificaţia clinică a acestor date nu este cunoscută. La administrarea concomitentă a topiramatului cu pioglitazonă, trebuie avută în vedere monitorizarea de rutină, pentru controlul adecvat al statusului diabetic.
Glibenclamidă
A fost efectuat un studiu de interacţiune medicamentoase pentru studierea farmacocineticii glibenclamidei (5 mg/zi) la starea de echilibru, administrată separat sau concomitent cu topiramat (150 mg/zi) la bolnavii cu diabet zaharat tip II. La administrarea topiramatului ASC a glibenclamidei se reduce cu 25%. De asemenea, a fost redus nivelul acţiunii sistemice a metaboliţilor activi -4-transhidroxiglibenclamidă şi 3-cis-hidroxiglibenclamidă (corespunzător cu 13% şi 15%). Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu este influenţată de administrarea concomitentă de glibenclamidă. Când topiramatul este adăugat la tratamentul cu glibenclamidă sau glibenclamidă este asociată la tratamentul cu topiramat trebuie avută în vedere monitorizarea de rutină, pentru controlul adecvat al statusului diabetic.
Preparate care predispun la nefrolitiază
Administrarea concomitentă a Topamax®-ului cu alte medicamente, ce contribuie la dezvoltarea nefrolitiazei, poate creşte riscul formării calculilor renali. În timpul tratamentului cu Topamax® trebuie de evitat administrarea concomitentă cu asemenea preparate, deoarece acestea pot cauza schimbări fiziologice, ce contribuie la dezvoltarea nefrolitiazei.
Acidul valproic
Administrarea combinată a topiramatului şi acidului valproic la bolnavii, care bine tolerează fiecare preparat în parte, este însoţită de creşterea nivelului plasmatic al amoniului cu sau fără encefalopatie. În majoritatea cazurilor simptomele dispar după sistarea unuia din preparate. Aceste fenomene nefavorabile nu au fost determinate de interacţiuni farmacocinetice. Corelaţia dintre creşterea nivelului plasmatic de amoniu şi administrarea topiramatului în monoterapie sau în asociere cu alte preparate nu a fost determinată. Hipotermia, definită ca o scădere neintenţionată a temperaturii centrale corporale la <35°C, a fost observată în timpul administrării topiramatului în asociere cu acidul valproic, în condiţiile prezenţei sau absenţei hiperamoniemiei. Acest eveniment advers poate fi raportat la pacienţii care utilizează topiramat în asociere cu valproat, după începerea tratamentului cu topiramat sau după creşterea dozei zilnice de topiramat.
PREZENTARE, AMBALAJ
Capsule 25 mg, 50 mg. Câte 28 sau 60 capsule în flacoane de polietilenă cu densitate înaltă. Flaconul împreună cu instrucţiunea pentru administrare se plasează în cutie de carton.
PĂSTRARE
A se păstra la loc uscat, la temperatura sub 25 °C.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
TERMEN DE VALABILITATE
2 ani.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.
STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.
DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Johnson&Johnson SRL, Rusia
121614, Moscova, str. Crîlatskaya, 17/2
Tel. : (495) 755-83-57
Fax: (495) 755-83-58
NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORILOR
1. Janssen Cilag SpA,
Via C. Janssen, I-04010 Borgo San Michele, Latina, Italia
2. Janssen-Ortho LLC,
State Road 933 KM 0,1 Mamey Ward/Gurab
Atenționare! Nu trebuie să folosiți informațiile prezente în aceste pagini, în scopul diagnosticării sau tratării oricăror probleme de sănătate sau de înlocuire a medicamentelor și a tratamentelor prescrise de personalul medical autorizat. Toate informațiile din acest site sunt publicate cu scop informativ și pot conține unele erori, vă rugăm să vă ghidați doar după informația din prospect! Rareori informația de pe pagină poate conţine inadvertenţe: fotografia are caracter informativ şi poate, fi modificat de către producător fără preaviz sau pot conţine erori.
