Methotrexat "Ebewe" comp. 2.5mg N100

METHOTREXAT „EBEWE”

comprimate

DENUMIREA COMERCIALĂ

Methotrexat „EBEWE”

DCI-ul substanţei active

Methotrexatum

COMPOZIŢIA PREPARATULUI

1 comprimat conţine:

substanţa activă: metotrexat 2,5 mg;

substanţe auxiliare: monohidrat de lactoză, amidon de porumb, celuloză

microcristalină, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC

Antimetaboliţi, analogi ai acidului folic. L01BA01

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

Metotrexatul, un derivat al acidului folic, aparţine clasei de agenţi citotoxici

cunoscută sub denumirea de antimetaboliţi. El acţionează în special în faza “S” a

diviziunii celulare, prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat-reductaza,

prevenind astfel reducerea dihidrofolatului la tetrahidrofolat, etapă necesară în

procesul de sinteză a ADN şi în replicarea celulară. Ţesuturile cu proliferare activă,

cum sunt celulele maligne, măduva osoasă, celulele fetale, mucoasa oro-faringiană

şi intestinală şi celulele vezicii urinare sunt, în general, mai sensibile la efectul

metotrexatului. Când proliferarea celulară din ţesuturile maligne este mai intensă

decât în ţesuturile normale, metotrexatului poate diminua creşterea malignă, fără

leziuni ireversibile pe ţesuturile normale.

Mecanismul de acţiune în artrita reumatoidă nu este cunoscut, posibil să afecteze

funcţiile imune. Clarificarea efectului metotrexatului asupra activităţii imune şi

relaţia cu imunopatogeneza reumatoidă necesită investigaţii suplimentare.

În psoriazis procesul de producere a celulelor epiteliale este cu mult mai mare

decât în pielea intactă. Diferenţa în ratele de proliferare este motivul utilizării

metotrexatului pentru controlul psoriazisului.

Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală a metotrexatului, în doze de 2,5 mg de 2 ori pe zi,

preparatul este complet absorbit atingând Tmax la 0,83 ore. Concentraţia maximă

medie în ser constituie 170 ng/ml.

Metotrexatul se absoarbe complet după administrarea parenterală. Concentraţia

plasmatică maximală se atinge peste 30-60 minute după adminisrarea

intramusculară. Administrat intravenos iniţial volumul de distribuţie este

aproximativ 0,18 L/kg (18% din greutatea corporală) şi în faza stabilă acesta este

de la 0,4 până la 0,8 L/kg (40-80% din greutatea corporală). Metotrexatul intră în

competiţie cu folaţii reduşi în cadrul procesului de transport activ, mediat de un

singur transportor şi desfăşurat la nivelul membranelor celulare. La concentraţii

plasmatice de peste 100 μM, difuzia pasivă devine calea principală prin care se

ating concentraţii intracelulare eficace. Metotrexatul se leagă cu proteinele

plasmatice în proporţie de 50%.

La administrare în doze terapeutice per os sau parenteral metotrexatul nu

penetrează bariera hematoencefalică. Concentraţia înaltă a preparatului poate fi

obţinută la administrarea intratecală.

Metotrexatul penetrează în exudatul pleural şi lichidul ascitic fapt care determină

eliminarea redusă a acestuia din organism.

Metotrexatul se metabolizează preponderent în trei forme: 7-hidroximetotrexat, ce

se formează sub acţiunea aldehidoxidazei hepatice, în special la administrarea

dozelor maxime prin perfuzie. Cu toate că 7-hidroximetotrexat are o afinitate de

200 ori mai mică către dehidrofolatreductaza, el poate juca un rol important în

captarea metotrexatului, poliglutamilarea şi inhibiţia DNA-sintetazei. Acidul 2,4-

diamino-N-metilpteroic (DAMPA) este controlat de carboxipeptidaza bacteriană

enterală. După administrarea intravenoasă a metotrexatului, DAMPA scindează

numai 6% din metaboliţii eliminaţi prin urină.

Poliglutaminarea metotrexatului rezultă în acumularea intracelulară a

medicamentului care nu se află în faza stabilă cu concentraţia metotrexatului

extracelular. Atunci când metotrexatul şi derivaţii acidului folic concurează cu

enzima poliglutamil-sintetaza nivelul înalt de metotrexat intracelular contribuie la

creşterea metotrexat-poliglutamil-sintetazei sporind efectul citotoxic al

preparatului.

Faza terminală a timpului de înjumătăţire a metotrexatului constituie aproximativ

3-10 ore la pacienţii ce suferă de psoriazis, poliartrită reumatoidă sau în terapia

antineoplazică cu doze mici (mai puţin de 30 mg/m2). Pacienţilor cărora li s-au

administrat doze înalte de metotrexat faza terminală a timpului de înjumătăţire este

de 8-15 ore.

Calea predominantă de eliminare este cea renală şi depinde de doză şi modul de

administrare. La injectarea intravenoasă 80% - 90% din doza administrată se exretă

sub formă neschimbată prin urină timp de 24 ore.

Excreţia biliară este limitată până la 10% sau chiar mai puţin din doza

administrată. Se presupune că există un circuit entero-hepatic al metotrexatului.

INDICAŢII TERAPEUTICE

Artrita activă reumatică la adulţi.

Psoriazis cronic diseminat, în special la vârstinici şi handicapaţi când alte terapii au

eşuat.

Terapia de menţinere în leucemia limfatică acută.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE

Comprimatele trebuie administrate cu 1 oră înainte sau cu 1,5-2 ore după mese.

Psoriazis şi poliartrita reumatoidă: produsul trebuie utilizat de medicii specialişti

în dermatologie, reumatologie şi medicină internă.

Psoriazis: doza iniţală recomandată este de 2,5 mg de 3 ori pe săptămână cu 12 ore

interval alternând cu administrarea de o singură doză pe săptămână – 7,5 mg.

Artrita reumatoidă: doza iniţială constituie 7,5 mg pe săptămână, într-o singură

priză.

Pentru ambele regimuri de dozare, efectul terapeutic se obţine de regulă peste 4-6

săptămâni de tratament sau mai mult, cu îmbunătăţirea stării pacientului peste 12

săptămâni sau mai mult. Dacă nu a fost obţinut efect terapeutic timp de 6-8

săptămâni şi nu sunt simptome toxice, doza poate fi crescută treptat cu 2,5

mg/săptămână.

De obicei doza optimă pe săptămână variază între 7,5-16 mg şi nu trebuie să

depăşească 20 mg/săptămână. Dacă nu se obţine răspuns la administrarea dozelor

maximale de metotrexat timp de 8 săptămâni, preparatul trebuie suspendat. Dacă

răspunsul la tratament a fost pozitiv, atunci doza de menţinere trebuie redusă până

la valorile cele mai mici posibile. Durata optimă a tratamentului nu se cunoaşte,

dar datele preliminare indică faptul că efectul iniţial realizat poate rămâne pentru

cel puţin 2 ani cu continuarea administrării dozei de întreţinere. La sistarea

tratamentului simptomele pot recădea peste 3-6 săptămâni.

Citostatic: administrarea orală a metotrexatului în doze de până la 30 mg/m2 este

posibilă în timp ce doze mai mari pot fi administrate parenteral. Tratamentul oral

în doză de până la 20 mg/m2 pe săptămână trebuie combinat cu administrarea

intravenoasă ca terapie de menţinere în leucemie limfatică acută la copii.

REACŢII ADVERSE

Cele mai frecvente reacţii adverse includ stomatita ulcerativă, leucopenia,

greaţă şi disconfortul abdominal. Deşi foarte rare, au apărut şi reacţii anafilactice la

metotrexat. Alte reacţii înregistrate sunt iritaţiile oculare, starea generală alterată,

astenia, frisoanele şi febra, vertijul, pierderea libidoului/impotenţa şi scăderea

rezistenţei la infecţii. În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt

corelate cu doza. Reacţiile adverse clasificate pe diferite aparate şi sisteme sunt:

 Frecvente (>1/100)

Generale: cefalee, vertij.

Din partea sistemului hematopoietic: leucopenie.

Din partea tractului gastrointestinal: greaţă, vomă, stomatită, diaree, anorexie.

Din partea tegumentelor: alopecie.

Din partea ficatului: creşterea semnificativă a enzimelor hepatice.

Altele: infecţie.

Ocazionale

Din partea sistemului hematopoietic: epistaxis, trombocitopenie.

Din partea tegumentelor: prurit, urticarie.

Din partea sistemului respirator: fibroză pulmonară, pneumonită.

Din partea sistemului uro-genital: ulceraţii vaginale.

Rare (<1/1000)

Generale: impotenţă.

Din partea sistemului nervos central: depresie, confuzie.

Altele: diminuarea libidoului, herpes Zoster.

Din partea tegumentelor: erupţii eritematoase, prurit, urticarie, fotosensibilizare,

modificări pigmentare, alopecie, echimoze, teleangiectazii, acnee, furunculoză.

Leziunile de psoriazis pot fi agravate de expunerea concomitentă la radiaţii

ultraviolete. La pacienţii cu psoriazis s-au raportat ulceraţii cutanate. Reacţia

anamnestică a fost semnalată atât în cazul tegumentelor afectate de radiaţii, cât şi

de lumina solară.

Au fost constatate cazuri izolate de sindrom Steves-Johnson şi de necroliză

epidermică.

Din partea sistemului hematopoietic: mielosupresia se manifestă cel mai frecvent

prin leucopenie, dar pot să apară şi trombocitopenie, anemie sau orice combinaţie a

acestora. Pot să apară infecţii sau septicemie şi hemoragii cu diferite localizări. A

fost semnalată hipogamaglobulinemie.

Din partea tractului gastrointestinal: poate să se dezvolte inflamaţia mucoaselor

(cel mai frecvent stomatita, deşi pot să apară şi gingivită, faringită, chiar şi enterită,

ulceraţii intestinale şi hemoragii). În cazuri rare, efectul metotrexatului la nivelul

mucoasei intestinale a dus la malabsorbţie sau la megacolon toxic. Pot să apară

greaţă, anorexie şi vomă şi/sau diaree.

Din partea ficatului: frecvent apar creşteri reversibile ale transaminazelor. După

administrare cronică apare, de regulă, toxicitate hepatică, ce constă în creşterea

semnificativă a enzimelor hepatice, atrofie hepatică acută, necroză, transformare

grasă, fibroză periportală sau ciroză ori deces.

Din partea sistemului uro-genital: după administrarea de metotrexat, în special în

doze mari, poate să apară insuficienţa renală şi uremia. Au fost semnalate şi

vaginita, ulceraţiile vaginale, cistita, hematuria şi nefropatia.

Din partea sistemului respirator: ocazional poate să apară o pneumonită

interstiţială acută sau cronică, asociată adesea cu eozinofilie, caz în care au fost

semnalate şi decese. După administrare orală şi intratecală a fost constatat, de

asemenea, edem pulmonar acut. Rar - fibroza pulmonară. La dozele mari a fost

înregistrat un sindrom ce constă în dureri pleuritice şi îngroşări pleurale.

Din partea sistemului nervos central: cefalee, somnolenţă şi tulburări de vedere.

Ocazional, după doze mici de metotrexat, au fost semnalate disfuncţii cognitive

discrete tranzitorii, modificări de dispoziţie sau senzaţii craniene neobişnuite. La

administrarea dozelor înalte de metotrexat au fost înregistrate - afazia, pareze,

hemipareze şi convulsii.

Reacţii adverse ce apar îndeosebi la administrarea intratecală:

Acute: arahnoidită chimică manifestată prin cefalee, dureri de spate sau umăr,

rigiditatea cefei şi febră.

Subacute: pot include pareză (în general, tranzitorie), paraplegie, paralizie a

nervilor şi disfuncţii cerebrale.

Cronice: leucoencefalopatie manifestată prin iritabilitate, confuzie, ataxie,

spasticitate, convulsii ocazionale, demenţă, somnolenţă, comă şi rar - deces. Există

dovezi că asocierea iradierii craniene şi a administrării intratecale a metotrexatului

creşte incidenţa leucoencefalopatiei.

Au fost observate şi alte reacţii, legate de sau atribuite utilizării de metotrexat, cum

sunt osteoporoza, morfologia anormală (de regulă, „megaloblastică”) a hematiilor,

precipitarea unui diabet zaharat, alte modificări şi moarte subită.

Carcinogenitate, mutagenitate şi afectarea fertilităţii

S-a demonstrat că metotrexatul afectează cromozomial celulele somatice ale

animalelor şi celulele măduvei osoase la om, aceste efecte fiind tranzitorii şi

reversibile. La pacienţii trataţi cu metotrexat, se poate produce creşterea riscului de

neoplazie (limfom, de obicei reversibil), însă dovezile sunt insuficiente pentru a

permite o concluzie finală. S-a afirmat că metotrexatul poate produce la om

afectarea fertilităţii, oligospermie, disfuncţii menstruale şi amenoree, în timpul şi

pentru o scurtă perioadă de timp după administrare.

În plus, la om, metotrexatul provoacă embriotoxicitate, avort şi malformaţii

congenitale. De aceea, posibilele riscuri ale efectelor administrării de metotrexat

asupra funcţiei de reproducere trebuie prezentate pacienţilor de vârstă fertilă.

CONTRAINDICAŢII

Hipersensibilitate la metotrexat.

Sarcina şi alăptarea.

Disfuncţie hepatică semnificativă incluzând fibroza, ciroza sau hepatita.

Disfuncţie renală semnificativă.

Discrazii sanguine, incluzând hipoplazia măduvei osoase, leucopenia,

trombocitopenia, anemia.

Boli infecţioase acute, sindrom de imunodeficienţă.

Stare generală alterată.

SUPRADOZAJ

Folinatul de calciu este antidotul pentru neutralizarea efectelor toxice imediate ale

metotrexatului asupra sistemului hematopoetic. Acesta poate fi administrat oral,

intramuscular, intravenos in bolus sau în perfuzie. În cazurile de supradozaj

accidental trebuie administrată, în decurs de o oră, o doză de folinat de calciu egală

sau mai mare decât cea de metotrexat, administrarea continuându-se până ce

concentraţia plasmatică de metotrexat este sub 10-7 M. Pot fi necesare şi alte

terapii de susţinere, cum sunt transfuzia sanguină şi dializa renală.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE

Metotrexatul poate fi administrat numai sub supravegherea unui medic specialist

oncolog cu experienţă în chimioterapia antineoplazică.

Metotrexatul trebuie utilizat cu prudenţă deosebită la pacienţii cu supresie

hematologică, ulcer peptic, colită ulceroasă, stomatită ulcerativă, diaree, stare

generală alterată, copii şi vârstnici.

Pacienţii care prezintă pleurezie sau ascită necesită eliminarea adecvată a

colecţiilor înainte de tratament, în caz contrar tratamentul trebuie întrerupt.

Simptomele de toxicitate gastrointestinală, manifestate de regulă, iniţial prin

stomatită, impun întreruperea terapiei; dacă tratamentul este continuat, pot să apară

enterită hemoragică şi deces prin perforaţie intestinală.

Metotrexatul poate produce scăderea fertilităţii, oligospermie, tulburări menstruale

şi aminoree. Aceste efecte sunt reversibile la întreruperea terapiei. În plus,

metotrexatul produce embriotoxicitate, malformaţii congenitale şi poate provoca

avort. Dacă unul dintre parteneri face tratament cu metotrexat, concepţia trebuie

evitată pe durata terapiei şi cel puţin 3 luni după oprirea tratamentului.

Înainte de începerea terapiei cu metotrexat sau la reluarea acestuia după o perioadă

de pauză, trebuie efectuată evaluarea funcţiei renale, a funcţiei hepatice şi a

hemoleucogramei, prin anamneză, examen clinic, respectiv analize de laborator.

Pacienţii aflaţi în tratament trebuie supravegheaţi cu atenţie, astfel încât semnele

posibilelor efecte toxice sau reacţii adverse să fie decelate şi evaluate cât mai

promt.

Următoarele teste de laborator vor fi incluse obligatoriu în evaluarea şi

monitorizarea pacienţilor care primesc metotrexat: analiza hematologică completă,

analiza urinei, testele funcţionale renale, testele funcţionale hepatice, iar în cazul

administrării de doze mari, determinarea concentraţiei plasmatice de metotrexat.

O atenţie deosebită trebuie acordată evidenţierii toxicităţii hepatice, care poate să

apară fără modificări corespunzătoare ale testelor funcţionale hepatice. Medicaţia

nu trebuie instituită sau va fi oprită în situaţiile în care, pe parcursul terapiei, se

semnalează existenţa ori apariţia unor anomalii ale testelor funcţionale hepatice sau

la biopsia hepatică. Aceste modificări trebuie să revină la normal în decurs de 2

săptămâni, după care tratamentul poate fi reluat, la indicaţia medicului.

Atunci când pentru a efectua o biopsie hepatică la pacienţii cu poliartrită

reumatoidă nu a fost stabilită fie în termeni de doză cumulativă de metotrexat sau

durata tratamentului.

În literatură au fost raportate manifestări pleuro-pulmonare a poliartritei

reumatoide. Pacienţii ce suferă de poliartrita reumatoidă trebuie să fie

preântâmpinaţi de către medic privitor manifestarea efectelor adverse din partea

sistemului pulmonar. În caz de apariţie a tusei sau dispneei aceştea imediat trebuie

să contacteze medicul.

Supresia hematopoietică produsă de metotrexat poate să apară brusc, chiar şi la

doze considerate inofensive. Orice scădere accentuată a leucocitelor sau a

trombocitelor indică necesitatea întreruperii imediate a medicamentului, urmată de

terapie de susţinere adecvată.

Dozele mari pot produce precipitarea metotrexatului sau a metaboliţilor săi în tubii

renali. Ca metodă preventivă se recomandă aport crescut de lichide şi alcalinizarea

urinei până la pH 6,5-7,0 prin administrare orală sau intravenoasă de bicarbonat de

sodiu (5 comprimate a 625 mg la intervale de 3 ore) sau cu acetazolamidă (500 mg

oral de 4 ori pe zi).

Trebuie respectate regulile de protecţie legate de manipularea citotoxicelor.

Acest produs medicamentos conţine lactoză. Pacienţii cu tulburări ereditare rare de

tipul intoleranţei la galactoză, deficienţa de lactază LAPP sau sindromul de

malabsorbţie glucoză-galactoză nu vor administra acest medicament.

Sarcina şi alăptarea

Metotrexatu posedă efect teratogen. El nu este recomandat la femeile de vârstă

fertilă decât în cazul în care beneficiile materne depăşesc riscul potenţial fetal.

Dacă este folosit în timpul sarcinii pentru indicaţii antineoplazice sau dacă pacienta

rămâne însărcinată în cursul tratamentului, aceasta trebuie să fie informată de

riscul potenţial pentru făt.

Deoarece metotrexatul este excretat în laptele matern, în timpul tratamentului

alăptarea este contraindicată.

Efecte asupra capacităţii de conducere a autovehiculelor şi de manevrare a

utilajelor

În funcţie de sensibilitatea individuală metotrexatul poate afecta capacitatea de

conducere a autovehiculelor şi de manevrare a utilajelor.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE

Metotrexatul posedă activitate imunosupresoare nesemnificativă, motiv pentru care

poate fi diminuat răspunsul imunologic la vaccinările concomitente. În plus,

utilizarea simultană de vaccinuri cu germeni vii atenuaţi poate produce o reacţie

antigenică severă.

Metotrexatul legat de proteine poate fi deplasat de salicilaţi, sulfonamide,

difenilhidantoine, tetracicline, cloramfenicol, sulfazol, doxorubicină,

ciclofosfamidă şi barbiturice, Creşterea concentraţiei plasmatice de metotrexat

liber poate determina o toxicitate mai mare.

Metotrexatul se elimină pe cale renală prin secreţie activă. El interferă, în general,

cu alte medicamente datorită aceleiaşi modalităţi de excreţie, cu creşterea

concentraţiei plasmatice de metotrexat.

Doza de metotrexat trebuie redusă dacă se administrează concomitent cu

probenicid.

Alcaloizii din Vinca pot să crească concentraţia intracelulară de metotrexat şi de

poliglutamaţi de metotrexat.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de medicamente cu potenţial nefrotoxic sau

hepatotoxic (inclusiv alcoolul).

Preparatele cu vitamine sau preparatele orale cu fier ce conţin acid folic pot

produce modificări ale răspunsului la metotrexat.

Antiinflamatoarele nesteroidiene pot să reducă clearance-ul renal al metotrexatului,

determinând efecte toxice severe.

Concentraţia plasmatică de metotrexat poate fi crescută de etretinat, în cazul

utilizării concomitente fiind observate cazuri severe de hepatită.

S-a constatat că administrarea concomitentă de antagonişti de folaţi, cum sunt

trimetoprim/sulfametoxazol, poate produce, rareori, pancitopenie acută.

PREZENTARE, AMBALAJ

Comprimate 2,5 mg

Câte 100 comprimate în container de polipropilenă de culoarea albă cu capac de

polietilenă alb.

PĂSTRARE

A se păstra la temperatura sub 250C.

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

TERMEN DE VALABILITATE

36 luni. A nu se utiliza după expirarea termenului de valabilitate indicat pe

ambalaj.

STATUTUL LEGAL

Cu prescripţie medicală.