Memantine-Richter comp. film. 10 mg N15x2 (Gedeon)

Memantine-Richter 10 mg comprimate filmate

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilo.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate filmate biconvexe, ovale, de culoare albă, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „N93” pe cealaltă faţă. Lungime de 10 mm şi grosime 5,5 mm.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

DATE CLINICE

Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor adulți cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la severă.

Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul demenţei Alzheimer. Tratamentul trebuie început doar dacă este disponibilă o persoană care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.

Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină.

Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.

Doze

Adulţi:

Stabilirea dozei:

Doza maximă zilnică este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse,doza de întreţinere este stabilită prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni, după cum urmează:

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientul trebuie să utilizeze o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi, timp de 7 zile.

Săptămâna 2 (zilele 8-14):

Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.

Săptămâna 3 (zilele 15-21):

Pacientul trebuie să utilizeze 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi, timp de 7 zile.

Din săptămâna 4:

Pacientul trebuie să utilizeze două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) pe zi.

Doza de întreţinere

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.

Vârstnici

Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi (două comprimate filmate a 10 mg o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt date disponibile.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min) nu se impune ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 – 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament doza de 10 mg a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg pe zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 – 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child-Pugh B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Memantine-Richter nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Mod de administrare

Memantine-Richter trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi şi trebuie luat în acelaşi moment

în fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi system de receptori ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele privind sistemul nervos central, (SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate .

Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.

În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Excipienți

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică substanțial "fără sodiu".

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară următoarele interacţiuni:

- Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA,cum este memantina.

- Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.

- Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.

- Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.

- Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în compoziţie HCT.

- În perioada care a urmat punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitant cu warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.

În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu co-factor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice identice sau uşor mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om .

Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu se cunosc reacții adverse ale memantinei cu privire la fertilitatea bărbatului şi a femeii.

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantine-Richter are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.

Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-a administrat memantină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%),

constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%), somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe                        Frecvenţă                      Reacţie adversă

Infecţii şi infestări                             Mai puţin frecvente                   Infecţii fungice

Tulburări ale sistemului imunitar               Frecvente      Hipersensibilitate la medicament

Tulburări psihice                                         Frecvente                         Somnolenţă        

                                                           Mai puţin frecvente                      Confuzie

                                                           Mai puţin frecvente                    Halucinaţii¹

                                                      Cu frecvenţă necunoscută   Reacţii psihotice²

Tulburări ale sistemului nervos                Frecvente                               Ameţeli

                                                                Frecvente               Tulburări de echilibru

                                                          Mai puţin frecvente                   Mers anormal

                                                              Foarte rare                               Convulsii

Tulburări cardice                             Mai puţin frecvente                 Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare                          Frecvente                             Hipertensiune arterială

                                                      Mai puţin frecvente                           Tromboză

                                                                                                   venoasă/tromboembolism

Tulburări respiratorii, toracice            Frecvente                                Dispnee

şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale                Frecvente                                Constipaţie

                                                   Mai puţin frecvente                         Vărsături

                                                         Cu frecvenţă                             Pancreatită²

                                                         necunoscută

Tulburări hepatobiliare                       Frecvente                    Valori crescute ale testelor

                                                                                                      funcţionale hepatice

                                                   Cu frecvenţă necunoscută                Hepatită

Tulburări generale şi la

nivelul locului de administrare              Frecvente                               Cefalee

                                                     Mai puţin frecvente                     Fatigabilitate

¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.

²Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului, aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.

Simptome

Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost asociată fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii, şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi diaree).

În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10 zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a efectuat plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.

Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat.

Pacientul utilizase o doză de 400 mg memantină, administrată oral.

Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central, cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierdere a conştienţei.

Tratament

În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active trebuie utilizate după caz, de exemplu lavaj gastric, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.

În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice; alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul

ATC: N06DX01.

Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei

glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în cazul demenţei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.

Studii clinice

Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea stării mentale - de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efectele benefice ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].

Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10- 22) au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.

O meta-analiză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo,cu durată de 6 luni (incluzând studiile efectuate la pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studiile efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că în domeniul cognitiv, global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic, în favoarea tratamentului cu memantină. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente ale statusului, cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un effect statistic semnificativ al memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21% comparativ cu 11%, p<0,0001).

Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.

Distribuţie

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului concentraţiilor în lichidul cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg.

Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul citocromului P450.

Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu 14C, administrată oral, o valoare medie de 84% din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.

Eliminare

Memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot) a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.

De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7-9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.

Linearitate

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

La om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.

Date preclinice de siguranţă

În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la ne-rozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări oculare la rozătoare şi la câini, dar nu şi la maimuţe. Examinările oftalmoscopice specifice effectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.

La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari.

Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoareci şi şobolani.

Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolani şi iepuri, chiar în cazul administrării de doze toxice materne şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolani, s-a evidenţiat reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la om în cazul utilizării dozelor terapeutice.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Lista excipienţilor

Nucleu:

Celuloză microcristalină (E 460)

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)

Stearat de magneziu (E 470b)

Film:

Hipromeloză (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 400.

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Ungaria