Levokast comp. filmate 5mg/10mg N10x3

LEVOKAST 5 mg / 10 mg comprimate filmate

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine:

Diclorhidrat de levocetirizină 5 mg

Montelukast sodic 10,4 mg (echivalent cu 10 mg montelukast).

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate filmate de culoare roz, rotunde, biconvexe. 

DATE CLINICE

Indicaţii terapeutice

Este indicat în tratamentul simptomatic al rinitei alergice și astmului bronşic asociat cu rinită alergică.

Este indicat pentru tratamentul combinat al urticariei idiopatice cronice rezistente la antihistaminice la pacienții cu vârsta de 15 ani și peste și pacienți adulți.

Doze şi mod de administrare

Doza pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste este de 1 comprimat pe zi (5 mg diclorhidrat de levocetirizină 5 mg și montelukast 10 mg).

Efectul terapeutic al Levokast asupra parametrilor rinitei alergice și astmului alergic începe în decurs de o zi. Pacienții trebuie sfătuiți să continue să ia Levokast în timpul perioadei de contact alergic.  

Rinita alergică intermitentă (simptome resimţite pentru mai puţin de patru zile pe săptămână sau pe o perioadă mai scurtă de patru săptămâni pe an) trebuie tratată cu Levokast în conformitate cu evoluţia bolii şi antecedentele sale; tratamentul poate fi întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia simptomelor.

În caz de rinită alergică persistentă (simptome resimţite pentru mai mult de patru zile/săptămână sau pentru mai mult de 4 săptămâni pe an), tratamentul continuu poate fi propus pacientului în timpul perioadei de expunere la alergeni. 

Dozele pentru urticaria cronică idiopatică constituie un comprimat pe zi. Durata administrării poate fi individualizată în funcție de necesitatea pacientului.

Mod de administrare

Levokast trebuie administrat pe cale orală, înghiţit întreg, cu puțin lichid şi poate fi administrat înainte sau după mese.

Informații suplimentare pentru populații speciale:

Insuficiență renală/hepatică

Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea clearance-ului creatininei pacientului (CL_cr) în ml/min. Clearance-ul creatininei (ml/min) se poate calcula pornind de la creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:

                 [140 – vârstă (ani)] × greutate (kg)

CLcr = ----------------------------------------------------- (× 0.85 [pentru femei])

                 72 × creatinina serică (mg/dl)

Ajustările dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sunt următoarele: 

La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus “Pacienții cu insuficienţă renală”).

La pacienţii care prezintă insuficienţă hepatică ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, nu există date despre pacienții cu insuficiență hepatică severă. 

Copii și adolescenţi

Siguranța și eficacitatea la adolescenți și copii cu vârsta sub 15 ani nu a fost studiată.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală moderată până la severă, se recomandă ajustarea dozei zilnice (vezi “Insuficienţă renală/hepatică” ).

Tratamentul cu Levokast în combinație cu alte medicamente pentru astm bronșic

Glucocorticoizi administraţi pe cale inhalatorie:

Tratamentul cu Levokast poate fi utilizat ca terapie asociată la pacienţi care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi administrarea „la nevoie” a β-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată. Tratamentul cu Levokast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu glucocorticoizi inhalatori.

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la levocetirizină, la orice derivați de piperazină sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1.

Pacienții cu insuficiență renală severă.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Deoarece comprimatele filmate disponibile nu permit ajustarea dozei, utilizarea Levokast la copii cu vârsta sub 15 ani nu este recomandată.

Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool (vezi pct. 4.5). 

Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru retenţia de urină (de exemplu leziuni ale măduvei spinării, hiperplazia de prostată) deoarece levocetirizina poate să crească riscul de retenţie de urină.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă durată. În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.

Tratamentul cu Levokast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administrați pe cale inhalatorie sau orală.

Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse în cazul administrării concomitente de montelukast.

Evenimente neuropsihice

Au fost raportate evenimente neuropsihice la adulți, adolescenți și copii care utilizează montelukast. Rapoartele de după punerea pe piață cu utilizarea preparatului includ agitație, comportament agresiv sau ostilitate, anxietate, depresie, anomalii ale viselor, halucinații, insomnie, iritabilitate, neliniște, somnambulism, gândire și comportament suicidar (inclusiv sinucid) și tremur. S-a stabilit o relație consecventă între detaliile clinice ale unor rapoarte de după punerea pe piață care implică montelukast și reacții adverse.

Pacienții și medicii trebuie să fie atenți la evenimentele neuropsihice. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care apar aceste modificări. Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenție riscurile și beneficiile continuării tratamentului cu Levokast dacă apar astfel de evenimente (vezi pct. 4.8).

Eozinofilie

Pacienţii care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului de corticosteroizi cu administrare orală. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.

Tratamentul cu montelukast nu schimbă faptul că pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic trebuie să evite administrarea acidului acetilsalicilic și a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, deci practic „nu conţine sodiu”. 

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacțiuni legate de levocetirizină

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizină (inclusiv studii cu inductori ai CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există interacţiuni, efecte adverse relevante din punct de vedere clinic (la administrarea concomitentă cu antipirină, azitromicină, cimetidină, diazepam, eritromicină, glipizidă, ketoconazol şi pseudoefedrină). Într-un studiu cu doze multiple efectuat cu teofilină (400 mg o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a clearance-ului cetirizinei (16%) în timp ce valoarea concentraţiei teofilinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de cetirizină. 

Într-un studiu cu doze multiple de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) şi cetirizină (10 mg pe zi), a crescut gradul expunerii la cetirizină cu aproximativ 40% în timp ce distribuţia ritonavirului a fost modificată uşor în urma administrării concomitente cu cetirizina.

Gradul absorbţiei levocetirizinei nu este influenţat de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută.

La pacienţii sensibili, administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic sau alte deprimante ale sistemului nervos central (SNC) poate determina reduceri suplimentare ale stării de alertă şi afectarea performanţei.

Interacțiuni legate de montelukast

Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukastul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9, se recomandă precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.

Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Montelukast poate inhiba metabolismul medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP 2C8 (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă). Cu toate acestea, studiile de interacțiuni in vivo nu au fost făcute.

Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 şi în măsură mai mică al 2C9 şi 3A4. Într-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s-au utilizat montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică a montelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este necesară după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP2C8, însă medicul trebuie să fie avertizat asupra potenţialului de creştere a incidenţei reacţiilor adverse.

Pe baza datelor obţinute in vitro, nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) importante din punct de vedere clinic. Administrarea concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat creșterea semnificativă a expunerii sistemice a montelukastului.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Utilizarea în timpul sarcinii

Nu sunt disponibile date adecvate din utilizarea de Levokast la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru om.

Date limitate disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între administrarea montelukast şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial în experienţa de după punerea pe piaţă.

Levokast nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele uman. S-a demonstrat că cetirizina, racematul levocetirizinei, se excretă în laptele uman. Prin urmare este probabilă excreţia levocetirizinei în laptele uman.

Levokast nu trebuie utilizat în perioada alăptării.

Capacitatea reproductivă / Fertilitatea

În studiile privind fertilitatea la șobolani femele, montelukast a produs reduceri ale indicilor de fertilitate și fecunditate la o doză orală de 200 mg / kg (expunerea estimată a fost de aproximativ 70 de ori ASC pentru adulți la doza orală maximă zilnică recomandată). Nu s-au observat efecte asupra fertilității sau fecundității feminine la o doză orală de 100 mg / kg (expunerea estimată a fost de aproximativ 20 de ori ASC pentru adulți la doza orală maximă zilnică recomandată). Montelukast nu a avut efecte asupra fertilității la șobolanii masculi la doze orale de până la 800 mg / kg (expunerea estimată a fost de aproximativ 160 de ori ASC pentru adulți la doza orală maximă zilnică recomandată).

În studiile efectuate pe animale, s-a demonstrat că, pentru levocetirizină, nu sunt disponibile date clinice.

Nu există date adecvate privind influența Levokast asupra capacității reproductive la om.

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Montelukast nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.

Studiile clinice comparative nu au dovedit că levocetirizina, în dozele recomandate, afectează vigilenţa, reactivitatea sau capacitatea de a conduce vehicule. Totuşi, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, fatigabilitate şi astenie în urma tratamentului cu levocetirizină. Din această cauză, pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să desfăşoare activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare răspunsul lor la tratamentul medicamentos.

Reacţii adverse

Levocetirizină

În studiile privind tratamentul la femei şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 71 ani, 15,1% dintre pacienţii din grupul de tratament cu levocetirizină 5 mg au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament comparativ cu 11,3% la pacienţii din grupul placebo.

În studiile privind tratamentul, rata de renunţare din cauza evenimentelor adverse a fost de 1,0% (9/935) în cazul levocetirizinei 5 mg şi 1,8% (14/771) în cazul placebo.

Studiile clinice privind tratamentul cu levocetirizină au inclus 935 pacienţi expuşi la medicament în doza recomandată de 5 mg pe zi. În urma analizei globale a acestor studii, a fost raportată următoarea incidenţă a reacţiilor adverse la medicament cu frecvenţe de 1 % sau mai mari (frecvente:> 1/100 şi < 1/10) la levocetirizină 5 mg sau placebo:

Au fost observate reacţii adverse suplimentare mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100) cum sunt astenie sau durere abdominală. 

Incidenţa reacţiilor adverse la medicament de tip sedativ precum somnolenţă, fatigabilitate şi astenie a fost cumulat mai frecventă (8,1%) în cazul tratamentului cu levocetirizină 5 mg decât în cazul utilizării placebo (3,1%).

Copii și adolescenți

În două studii controlate cu placebo copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-11 luni și 1 an, până la mai puțin de 6 ani, 159 subiecți au fost expuși la levocetirizină, în doză de 1,25 mg pe zi, timp de 2 săptămâni și, respectiv 1,25 mg, de două ori pe zi,. A fost raportată următoarea incidență a reacțiilor adverse la medicament, cu o frecvență de 1% sau mai mare, la levocetirizină sau placebo.

La copii cu vârsta cuprinsă între 6-12 ani s-au efectuat studii dublu orb, controlate cu placebo, în care 243 de copii au fost expuși la 5 mg levocetirizină pe zi, pentru perioade variabile, de la mai puțin de 1 săptămână până la 13 săptămâni de tratament. A fost raportată următoarea incidență a reacțiilor adverse la medicament, cu frecvența de 1% sau mai mare, la levocetirizină sau placebo.

Experiența după punerea pe piață:

Reacțiile adverse din perioada după punerea pe piață sunt exprimate în funcție de sisteme de organe și frecvență. În funcție de frecvența, RA sunt este definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 la <1/100); rare (≥1/10000 la <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: șoc anafilactic, reacții de hipersensibilitate,

Cu frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Cu frecvenţă necunoscută: creșterea apetitului alimentar

Tulburări psihice

Cu frecvenţă necunoscută: agresivitate, agitație, halucinații, depresie, insomnie, ideație suicidară

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: somnolență, cefalee

Cu frecvenţă necunoscută: convulsii, parestezie, amețeli, sincopă, tremor, disgeuzie

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: tulburări vizuale, vedere încețoșată

Tulburări acustice şi vestibulare

Cu frecvenţă necunoscută: vertij

Tulburări cardiace

Foarte rare: palpitații, tahicardie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Cu frecvenţă necunoscută: dispnee

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: greață, vărsături, diaree

Mai puțin frecvente: dispepsie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvenţă necunoscută: hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: angioedem, erupţie cutanată provocată de medicament, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută: mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută: disurie, retenție urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: febră

Mai puțin frecvente: astenie, fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută: edem

Investigaţii diagnostice

Cu frecvenţă necunoscută: creşterea greutăţii corporale, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice

Montelukast

Montelukast a fost evaluat în cadrul studiilor clinice după cum urmează: 

-    comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi, cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic

 -    comprimatele filmate 10 mg la aproximativ 400 de pacienţi adulţi şi adolescenţi, cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic şi rinită alergică sezonieră

Următoarele reacţii adverse legate de medicament au fost raportate frecvent (> 1/100 şi < 1/10) în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste (două studii clinice cu durata de 12 săptămâni; n=795) trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo:

Tulburări ale sistemului nervos 

Frecvent: Cefalee

Tulburări gastro-intestinale 

Frecvent: Dureri abdominale

Experiența după punerea pe piață:

Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvență. În funcție de frecvența, reacțiile adverse sunt este definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 la <1/100); rare (≥1/10000 la <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări 

Foarte frecvente: infecţie la nivelul căilor respiratorii superioare¹

Tulburări hematologice şi  limfatice 

Rare: creşterea tendinţei de sângerare 

Tulburări ale sistemului imunitar 

Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie

Foarte rare: infiltrat eozinofilic hepatic 

Tulburări psihice 

Mai puţin frecvente: tulburări de somn incluzând coşmaruri, insomnie, somnambulism, iritabilitate, anxietate, neliniște, agitaţie incluzând comportament agresiv sau ostilitate, depresie, hiperactivitate psihomotorie (inclusiv iritabilitate, agitaţie şi tremor³) 

Rare: tulburări de atenţie, afectare a memoriei

Foarte rare: halucinaţii, dezorientare, comportament şi ideaţie suicidară (sinucidere)

Tulburări ale sistemului nervos   

Mai puţin frecvente: ameţeli, somnolenţă, parestezie/hipoestezie, convulsii

Tulburări cardiace 

Rare: palpitaţii

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: epistaxis 

Foarte rare: Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi pct. 4.4), eozinofilie pulmonară

Tulburări gastro-intestinale     

Frecvente: diaree², greaţă², vărsături²

Mai puţin frecvente: xerostomie, dispepsie 

Tulburări hepato-biliare 

Frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice (ALT, AST) 

Foarte rare: hepatită (incluzând colestatică, hepatocelulară şi afectare hepatică de tip mixt)  Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie      

Mai puţin frecvente: echimoze, urticarie, prurit 

Rare: angioedem   

Foarte rare: eritem polimorf, eritem nodos

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv 

Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie incluzând crampe musculare 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 

Frecvente: febră²

Mai puţin frecvente: astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edem 

¹Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice. 

²Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost  raportate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.

³ Frecvenţă: rară

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea  reacțiilor  adverse  suspectate  după  autorizarea  medicamentului  este importantă. Aceasta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului.  

Nu există experiență de supradozaj cu Levokast.

Levocetirizină

Simptomele supradozajului cu levocetirizină pot include somnolență la adulți și inițial agitație și neliniște, urmată de somnolență la copii.

Tratament

Nu există un antidot specific cunoscut pentru levocetirizină. În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. La scurt timp după ingestia comprimatelor, poate fi luat în considerare lavajul gastric. Hemodializa nu este eficace pentru eliminarea levocetirizinei.

Montelukast

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze de până la 200 mg/zi la pacienţi adulţi, timp de 22 de săptămâni, iar în cadrul studiilor de scurtă durată, montelukastul a fost administrat în doze de până la 900 mg/zi timp de aproximativ o săptămână, fără reacţii adverse consecutive cu importanţă clinică.

În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în cadrul studiilor clinice efectuate cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu doze de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 de luni). Simptomele clinice observate şi rezultatele investigaţiilor de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi şi pacienţi adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au inclus sete, somnolenţă, midriază, hiperkinezie și dureri abdominale. 

Nu sunt disponibile informații specifice despre tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se cunoaşte dacă montelukastul este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente sistemice pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor pentru leukotriene, montelukast, combinații. codul ATC: R03DC53

Levocetirizină

Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist potent şi selectiv al receptorilor H₁ periferici. Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H₁ la om (Ki = 3,2 nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea levocetirizinei de receptorii H₁ are un timp de înjumătățire de 115 ± 38 min.

După administrarea unei doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4 ore şi de 57% după 24 de ore.

Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei nazale.

Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii clinice controlate, randomizate:

Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, desloratadină 5 mg şi placebo asupra erupţiilor cutanate papulo-eritematoase induse de histamină, tratamentul cu levocetirizină a determinat o scădere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în primele 12 ore şi a durat 24 de ore (p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.

Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor de provocare alergenică.

Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi dermice. Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo (tehnica camerei cutanate) a arătat prezenţa a trei efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse de polen, comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberării VCAM-1, modularea permeabilităţii vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.

Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei au fost demonstrate în mai multe studii clinice dublu-orb, placebo-controlate, efectuate la pacienţi adulţi care sufereau de rinită alergică sezonieră, rinită alergică perenă sau rinită alergică persistentă. Prin câteva studii a fost demonstrat faptul că levocetirizina ameliorează în mod semnificativ simptomele de rinită alergică, inclusiv cu obstrucţia nazală. 

Un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi adulţi (incluzând 276 pacienţi trataţi cu levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămână pentru cel puţin 4 săptămâni consecutive) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de 5 mg levocetirizină a fost clinic şi statistic semnificativ mult mai puternică decât placebo în ameliorarea simptomelor rinitei alergice pe întreaga durată a studiului, fără nici un fel de tahifilaxie. Pe durata întregului studiu, levocitirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii pacienţilor.

Acțiunea asupra reacțiilor cutanate induse de histamină este defazată față de concentrațiile plasmatice.

Examenul ECG nu au arătat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT

Montelukast

Cisteinil-leukotrienele (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sunt eicosanoizi inflamatori puternici eliberaţi din diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de receptorii cisteinil-leukotrienelor (CysLT). Receptorii CysLT de tip 1 (CysLT₁) sunt prezenţi la om la nivelul căilor respiratorii (incluzând celulele musculare netede şi macrofagele de la nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule proinflamatoare (incluzând eozinofile sau anumite celule stem mieloide). CysLT au fost corelaţi cu fiziopatologia astmului bronşic şi rinitei alergice.

În astmul bronşic, efectele mediate de leukotriene includ bronhospasm, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi recrutarea eozinofilelor. În rinita alergică sezonieră CysLT sunt eliberate la nivelul mucoasei nazale după expunerea la alergen, atât în timpul fazei precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt asociate cu simptome ale rinitei alergice. S-a demonstrat că provocarea intranazală cu CysLT creşte rezistenţa căilor respiratorii intranazale şi simptomele de obstrucţie nazală.

Levocetirizină /Montelukast

Un studiu încrucișat randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat în 2 brațe pe 20 de pacienți cu rinită alergică persistentă: 20 de pacienți au primit montelukast 10 mg / zi și / sau levocetirizină 5 mg / zi sau placebo.

În plus față de problemele de somn, calitatea vieții a fost evaluată utilizând Scala Calității Vieții pentru Rinoconjunctivită înainte de începerea tratamentului și în ultima zi de tratament.

S-a observat că scorul mediu al calității vieții înainte de tratament în studiu a fost de 2,58 (0,49), 1,78 (0,46) după tratamentul cu placebo, 1,38 (0,42) după tratamentul cu levocetirizină, 1,36 (0,37) după tratamentul cu montelukast și terapia cu levocetirizină cu montelukast și apoi 1,26 (0,39). Se arată că terapia combinată este mai eficientă în tratamentul rinitei alergice persistente în comparație cu monoterapia.

Pacienții cu rinită alergică persistentă au fost încadrați în tratament de 6 săptămâni cu levocetirizină sau montelukast în monoterapie sau combinație a acestor medicamente. Perioadele de tratament au fost separate de perioade de eliminare (wash-out) de 2 săptămâni. Înainte de tratament și la sfârșitul zilei de tratament, au fost efectuate punctaje ale simptomelor, testul prin înțepare a pielii (prick test), spirometrie, rinometrie și lavajul nazal.

Scorul mediu total al simptomelor nazale +/- SD a fost de 7,95 +/- 0,68 înainte de tratament, 3,02 +/- 0,64 după administrarea levocetirizinei, 3,44 +/- 0,55 după administrarea montelukast și 2,14 +/- 0,39 după utilizarea combinației montelukast / levocetirizină. Cea mai mare îmbunătățire a simptomelor nazale a apărut după tratamentul combinat. Scăderea nivelului de proteină cationică a eozinofilelor a fost mai mare odată cu utilizarea combinată de montelukast și levocetirizină. 

Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăți generale

După administrarea orală de LEVOKAST, levocetirizina și montelukast ating concentrațiile plasmatice maxime la 3 ore. Rata de absorbție și cantitatea de levocetirizină / Montelukast 5 mg / 10 mg comprimate filmate sunt echivalente cu cele ale levocetirizinei și montelukastului administrate sub formă de un comprimat.

Levocetirizină

Farmacocinetica levocetirizinei este liniară, independentă de doză și de timp, cu variabilitate redusă între subiecți. Profilul farmacocinetic este identic, atât când este administrat ca simplu enantiomer sau ca cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare transformarea chirală.

Absorbţie

După administrarea orală, levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă după două zile. Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea unei doze unice, respectiv după doze repetate, de 5 mg o dată pe zi. Gradul absorbţiei este independent de doză şi nu este modificat de ingestia de alimente, însă concentraţia plasmatică maximă este scăzută şi obţinerea ei întârziată.

Distribuţie

La om nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost identificate în ficat şi rinichi, iar cele mai mici la nivelul sistemului nervos central. La om, levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este limitată, având un volum aparent de distribuţie de 0,4 l/kg.

Metabolizare

Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea, diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici se aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dezalchilarea şi conjugarea cu taurina. Calea dezalchilării este mediată în principal de către CYP 3A4, în timp ce oxidarea aromatică implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect asupra activităţii izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii mult peste concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.

Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 ± 1,9 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este mai mic la copii. Clearance-ul total aparent mediu este de 0,63 ml/min şi kg. Calea principală de excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este cea urinară, reprezentând 85,4% din doză. Excreţia prin fecale reprezintă 12,9 % din doză. Levocetirizina este excretată atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica levocetirizinei este liniară.

Montelukast

Absorbţie

Montelukastul este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatele filmate de 10 mg, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrarea în condiţii de repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de o masă standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în cadrul studiilor clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat independent de orarul meselor. Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă în două ore după administrarea în condiţii de repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 73% şi scade la 63% după o masă standard.

Distribuţie

Montelukast se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este în medie de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani cărora li s-a administrat montelukast marcat radioactiv indică o trecere minimă prin bariera hemato-encefalică. În plus, concentraţiile de substanţă marcată radioactiv la 24 de ore după administrarea dozei au fost minime în toate celelalte ţesuturi. 

Metabolizare

Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.

Citocromul P450 2C8 este principala enzimă implicată în metabolizarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 și 2C9 poate avea o contribuție minoră, deși la subiecții sănătoși la care s-a administrat zilnic montelukast 10 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor al CYP 3A4, nu modifică parametrii farmacocinetici ai montelukastului zilnic. În baza studiilor in vitro utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic al montelukastului este în medie de 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După administrarea unei doze orale de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanţa marcată radioactiv a fost recuperată în materiile fecale colectate timp de 5 zile, iar < 0,2% a fost recuperată în urină.

Această constatare, corelată cu estimarea biodisponibilităţii montelukastului după administrare orală, indică faptul că montelukastul şi metaboliţii săi sunt excretaţi aproape exclusiv prin bilă. 

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica montelukastului este aproape liniară pentru doze orale de până la 50 mg. În timpul administrării o dată pe zi de montelukast de 10 mg, există o acumulare mică de medicament părinte în plasmă (14%).

Caracteristici la grupe speciale de pacienţi

Rasa

Nu este de așteptat că originea etnică a pacientului să aibă un efect asupra parametrilor farmacocinetici ai levocetirizinei, analizând proprietățile de absorbție și biotransformare ale medicamentului.

Sex

Concentrațiile plasmatice maxime ale levocetirizinei și absorbția totală sunt cu aproximativ 20% și 15% mai mari la femei decât la bărbați. Timpul de înjumătăţire a fost uşor mai scurt la femei (7,08 ± 1,72 ore) decât la bărbaţi (8,62 ± 1,84 ore); cu toate acestea, clearance-ul (valori normalizate la greutatea corporală) unei doze administrate pe cale orală la femei (0,67 ± 0,16 ml/min/kg greutate corporală) pare comparabil cu cel al bărbaţilor (0,59 ± 0,12 ml/min/kg greutate corporală). La bărbaţii şi femeile cu funcţie renală normală, sunt necesare aceleaşi doze zilnice şi intervale de dozare.

Insuficiență hepatică/renală

Clearance-ul aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. Prin urmare, se recomandă ajustarea intervalelor de dozare a levocetirizinei, pe baza clearance-ului creatininei la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă. La subiecții cu boală renală în stadiu terminal anuric, clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80% în comparație cu subiecții normali. Cantitatea de levocetirizină eliminată în timpul unei proceduri standard de hemodializă de 4 ore a fost <10%.

Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici sau la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.

Nu există date clinice la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh > 9).

În cazul administrării unor doze mari de montelukast (de 20 şi de 60 de ori mai mari decât doza recomandată la adult) a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat în cazul administrării dozelor recomandate, de 10 mg o dată pe zi.

Date preclinice de siguranţă

Levocetirizină

Datele  non-clinice  nu  au  evidenţiat  niciun  risc  special  pentru  om  pe  baza  studiilor convenţionale  farmacologice  privind  evaluarea  siguranţei,  toxicitatea  după  doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Montelukast

În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări uşoare ale valorilor concentraţiilor serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor. Semnele de toxicitate la animale au fost: secreţie salivară crescută, simptome gastro-intestinale, diaree şi dezechilibre electrolitice. Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de 17 ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice.

La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de 232 de ori mai mare decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice).  În cadrul studiilor efectuate la animale, montelukastul nu a influenţat potenţialul fertil sau performanţa reproductivă la expuneri sistemice de 24 de ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice. În studiile privind fertilitatea efectuate la femele de şobolan a fost observată scăderea uşoară a greutăţii puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de 69 de ori mai mare decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice). În studiile efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă crescută a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expuneri sistemice de 24 de ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice. La şobolani nu au fost observate malformaţii. La animale, s-a demonstrat că montelukastul traversează bariera placentară şi este excretat în lapte. 

Niciun deces nu a survenit după administrarea pe cale orală a unei doze unice de montelukast sodic de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), doza maximă testată. Această doză a fost echivalentă cu o doză de 25000 de ori mai mare decât doza zilnică recomandată la un om adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg). 

S-a demonstrat că montelukastul nu este fototoxic la şoareci pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile la doze de până la 500 mg/kg şi zi (de aproximativ 200 de ori mai mari faţă de expunerea sistemică).  În cadrul testelor in vitro şi in vivo montelukastul nu a determinat nici efecte mutagene, nici carcinogene. 

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropil celuloză

Stearat de magneziu

Dioxid de titan

Oxid roșu de fier

Oxid galben de fier

Amidon 1500

Siliciu coloidal anhidru

Macrogol

Talc

Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C. 

Natura şi conţinutul ambalajului

Blister Alu- Alu, câte 30 comprimate.

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu

reglementările locale.

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S.

Kaptanpaşa Mahallesi, Zincirlikuyu Cad. No:184

34440 Beyoğlu - İstanbul

Turcia