Ultrox® comp. film. 5mg N14x2

Ultrox 5 mg comprimate filmate

Ultrox 10 mg comprimate filmate

Ultrox 20 mg comprimate filmate

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Ultrox 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 5,207 mg, echivalentă cu rosuvastatină 5 mg.

Ultrox 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 10,414 mg, echivalentă cu rosuvastatină 10 mg.

Ultrox 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 20,828 mg, echivalentă cu rosuvastatină 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.

Ultrox 5 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat 47,696 mg.

Ultrox 10 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat 42,489 mg.

Ultrox 20 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat 84,978 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Ultrox 5 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, de culoare galbenă.

Ultrox 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, de culoare roz.

Ultrox 20 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, de culoare roz.

DATE CLINICE

Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipercolesterolemiei

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi peste cu hipercolesterolemie primară (tipul IIa, inclusiv hipercolesterolemia familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tipul IIb) ca adjuvant la dietă, atunci când răspunsul la dietă şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exerciţiu fizic, scădere ponderală) nu este adecvat.

Adulţi, adolescenţi și copii cu vârsta de 6 ani și peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă ca adjuvant la dietă şi la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereză) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii la care se estimează că prezintă risc crescut pentru apariţia unui prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la măsurile corectoare a altor factori de risc.

Doze şi mod de administrare

Înainte de iniţierea tratamentului pacientul trebuie instruit să urmeze o dietă standard de reducere a colesterolemiei care trebuie să continue pe durata tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de obiectivul tratamentului şi răspunsul pacientului, utilizând ghidurile curente.

Ultrox poate fi administrat în orice moment al zilei cu sau fără alimente.

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza de iniţiere recomandată este 5 mg sau 10 mg administrate pe cale orală o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au mai urmat niciodată tratament cu statine, cât şi la pacienţii care sunt trecuţi de la un tratament cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare colesterolemia fiecărui pacient şi riscul cardiovascular, cât şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi pct. 4.4 și 4.8). Ajustarea dozei poate fi făcută după 4 săptămâni, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Având în vedere creşterea frecvenţei raportării de reacţii adverse în cazul utilizării dozei de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), o creştere treptată finală la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai în cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special pacienţii cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în cazul cărora se va efectua o monitorizare de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea dozei de 40 mg se recomandă monitorizare specializată.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare

În studiul de evaluare a reducerii riscului de evenimente cardiovasculare doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Utilizarea rosuvastatinei la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici specialişti.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (Stadiul Tanner

Hipercolesterolemia familială heterozigotă

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală de iniţiere este de 5 mg zilnic.

• La copiii cu vârsta între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă dozele uzuale sunt cuprinse în intervalul 5 - 10 mg , administrate pe cale orală o dată pe zi. Siguranţa și eficacitatea dozelor mai mari de 10 mg nu au fost studiate la această grupă de pacienţi.

• La copiii cu vârsta între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă dozele uzuale sunt cuprinse în intervalul 5-20 mg, administrate pe cale orală o dată pe zi. Siguranţa și eficacitatea dozelor mai mari de 20 mg nu au fost studiate la această grupă de pacienţi.

Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, conform recomandărilor pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţii trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolemiei înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, iar această dietă trebuie continuată pe durata tratamentului cu rosuvastatină.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

La copiii cu vârsta între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza maximă recomandată este de 20 mg o dată pe zi.

Este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 până la 10 mg în funcţie de vârstă, greutate și utilizarea statinelor în antecedente. Creșterea la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în concordanţă cu răspunsul și tolerabilitatea individuală la pacienţii copii și adolescenţi, conform cu ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii și adolescenţi (vezi pct 4.4). Copiii și adolescenţii trebuie să urmeze regimul alimentar standard de reducere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

La această grupă de pacienţi există experienţă limitată cu doze mai mari de 20 mg.

Comprimatul de 40 mg nu este adecvat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

Copii cu vârsta sub 6 ani

Siguranţa și eficacitatea utilizării la copii cu vârsta sub 6 ani nu a fost studiată. Prin urmare, utilizarea Ultrox nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizarea la vârstnici

În cazul pacienţilor cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.

Doze la pacienţii cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza de iniţiere recomandată este 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea oricărei doze de rosuvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Nu a existat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a expunerii sistemice în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). În cazul acestor pacienţi trebuie efectuată o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă privind subiecţii cu scor Child-Pugh mai mare de 9. Rosuvastatina este contraindicată în cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice acute (vezi pct. 4.3).

Rasă

A fost observată o expunere sistemică mai mare la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.4 şi 5.2). În cazul pacienţilor de origine asiatică se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.

Polimorfisme genetice

Se cunosc tipuri specifice de polimorfisme genetice care pot duce la creşterea expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuţi cu astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă scaderea dozei zilnice de rosuvastatină.

Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie

Doza de iniţiere recomandată este 5 mg în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru miopatie (vezi pct. 4.4).

Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Tratamente concomitente

Rosuvastatina este un substrat pentru diferite proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 şi BRCP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina se administrează concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatină, din cauza interacţiunii cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporina şi anumiţi inhibitori de proteaze, inclusiv asocierile de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luate în considerare tratamente alternative şi, dacă este necesară, trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatina nu poate fi evitată, trebuie evaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile tratamentelor concomitente şi ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Contraindicaţii

Ultrox este contraindicat:

− la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,

− la pacienţii cu afecţiuni hepatice active inclusiv valori serice crescute persistente inexplicabile ale transaminazelor şi orice creşteri ale valorilor serice a transaminazelor mai mari de 3x limita superioară a valorilor normale (LSVN),

− la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul al creatininei < 30 ml/min),

− la pacienţii cu miopatie,

− la pacienții tratați concomitent cu o combinație de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5),

− la pacienţii cărora li se administrează concomitent ciclosporină,

− în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive adecvate.

Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predipozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

− insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min),

− hipotiroidie,

− antecedente heredocolaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,

− antecedente de toxicitate musculară în cazul utilizării anterioare a unui alt inhibitor al HMG-CoA reductazei sau al unui fibrat,

− abuz de alcool etilic,

− situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiilor plasmatice,

− pacienţi de origine asiatică,

− utilizarea concomitentă de fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte renale

Proteinuria, decelată cu ajutorul bandeletelor şi care are, în principal, etiologie tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special 40 mg şi în majoritatea cazurilor a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru boala renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă frecvenţa raportărilor evenimentelor adverse renale grave este mai mare în cazul utilizării dozei de 40 mg. O evaluare a

funcţiei renale trebuie luată în considerare pe parcursul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg.

Efectele asupra musculaturii scheletice

Efectele asupra musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi, rar, rabdomioliză, au fost raportate în cazul pacienţilor trataţi cu rosuvastatină pentru toate dozele şi, în special, pentru doze > 20 mg. Foarte rar au fost raportate cazuri de rabdomioliză în cazul utilizării ezetimib în asociere cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei. O interacţiune farmacocinetică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor medicamente în asociere. Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării rosuvastatinei după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.

Determinarea creatinkinazei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile cauze de creştere a CK care poate determina apariţia de erori în interpretarea rezultatului. Dacă valorile CK sunt semnificativ mai mari la iniţierea tratamentului (> 5 x LSVN) trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN, tratamentul nu trebuie iniţiat.

Înainte de iniţierea tratamentului

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

− insuficienţă renală,

− hipotiroidie,

− antecedente heredo-colaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,

− antecedente de toxicitate musculară în cazul utilizării anterioare a unui alt inhibitor al HMG-CoA reductazei sau al unui fibrat,

− abuz de alcool etilic,

− vârsta > 70 de ani,

− situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4,5 şi 5.2),

− utilizarea concomitentă de fibraţi.

În cazul unor astfel de pacienţi riscul tratamentului trebuie evaluat în relaţie cu posibilele beneficii şi se recomandă monitorizarea clinică. În cazul în care concentraţiile CK sunt crescute semnificativ la iniţierea tratamentului (> 5 x LSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat.

În timpul tratamentului

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dacă apar dureri musculare, senzaţie de slăbiciune sau crampe musculare inexplicabile, în special dacă sunt asociate cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentraţiile CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt în mod semnificativ crescute (> 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x LSVN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile CK revin la normal, trebuie luată în considerare reininiţierea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei utilizând cea mai mică doză posibilă şi monitorizare atentă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor CK la pacienţii asimptomatici. În timpul sau după încheierea tratamentului cu statine, inclusiv cu rosuvastatină, s-au raportat foarte rar cazuri de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI). MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciunea musculaturii proximale şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

În cadrul studiilor clinice nu au existat dovezi privind creşterea efectelor asupra musculaturii scheletice la un număr redus de pacienţi la care s-a administrat tratament cu rosuvastatină şi terapie concomitentă. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii la care s-au administrat alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric, inclusiv gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice de tip azol, inhibitori ai proteazei şi antibiotice macrolidice.

Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul unor modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea rosuvastatinei în asociere cu fibraţi sau niacină, trebuie analizat cu prudenţă având în vedere posibilele riscuri ale unei asemenea asocieri. Doza de 40 mg este contraindicată în cazul utilizării concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Ultrox nu trebuie administrat concomitent cu formele farmaceutice de acid fusidic cu administrare sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cu evoluţie letală) la pacienţii care au utilizat tratament cu acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care apar simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate. Tratamentul cu statină poate fi reintrodus la şapte zile după ultima doză de acid fusidic. În cazurile excepţionale în care este necesar tratamentul sistemic de lungă durată cu acid fusidic, de exemplu în tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Ultrox şi acidului fusidic trebuie luată în considerare pentru fiecare caz în parte şi sub strictă supraveghere medicală.

Ultrox nu trebuie utilizat la niciun pacient cu o afecţiune acută sau gravă sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie pentru dezvoltarea unei insuficienţe renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe, sau convulsii necontrolate).

Reacții adverse cutanate severe

La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.8). Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Ultrox trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Ultrox, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Ultrox nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

Efecte hepatice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de afecţiuni hepatice.

Se recomandă efectuarea de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. Administrarea rosuvastatinei trebuie întreruptă sau doza trebuie scăzută dacă valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale. Rata de raportare a evenimentelor adverse hepatice grave (reprezentate în principal de creşterea transaminazelor hepatice) după punerea pe piaţă, este mai mare pentru doza de 40 mg.

În cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie secundară, consecutivă hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea subiacentă trebuie tratată înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină.

Rasă

Studiile farmacocinetice arată o creştere a expunerii la subiecţii asiatici faţă de cei de rasă caucaziană (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Inhibitorii de protează

La subiecţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu diferiţi inhibitori de protează în asocieri cu ritonavir, s-a observat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie avute în vedere atât beneficiul efectului hipolipemiant prin folosirea de rosuvastatină la pacienţii cu HIV trataţi cu inhibitori de protează, cât şi potenţialul de creştere a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei atunci când se iniţiază administrarea de rosuvastatină sau se cresc dozele de rosuvastatină la pacienti trataţi cu inhibitori de protează. Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează, decât dacă se ajustează doza de rosuvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Boală pulmonară interstiţială Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot să includă dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspicionează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabet zaharat

Unele dovezi clinice sugerează că statinele, considerate ca şi clasă de medicamente, cresc glicemia, iar la unii pacienţi, cu risc crescut de dezvoltare a diabetului în viitor, pot duce la un nivel al hiperglicemiei care să necesite tratament ca şi în cazul diabetului zaharat confirmat. Totuşi, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului de afecţiuni vasculare prin statine şi, în consecinţă, nu trebuie să constituie un motiv pentru oprirea tratamentului. Pacienţii cu factori de risc (glicemia în condiţii de repaus alimentar 5,6-6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, hipertrigliceridemie, hipertensiune arterială) trebuie să fie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic conform ghidurilor de la nivel naţional.

În studiul Jupiter, frecvenţa cumulată a diabetului zaharat raportată a fost 2,8% pentru rosuvastatină şi 2,3% pentru placebo, în mare parte la pacienţi cu glicemie în condiţii de repaus alimentar 5,6 până la 6,9 mmol/l.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea creşterii în înălţime, greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor sexuale secundare prin stadializare Tanner la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani trataţi cu rosuvastatină este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de studiu terapeutic nu s-au observat efecte asupra creşterii în înălţime, greutate, IMC sau dezvoltării caracterelor sexuale (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic la copii şi adolescenţi la care s-a administrat rosuvastatină timp de 52 săptămâni, s-au observat mai frecvent creşteri ale concentraţiilor CK de >10x LSVN şi simptome musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică crescută comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).

Excipienți

Ultrox conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţia de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Ultrox conține colorantul Sunset Yellow (E110), care poate provoca reacții alergice.

Ultrox conține mai puțin de 0,01 mg de sodiu per doză. De obicei, o astfel de cantitate de sodiu nu cauzează careva probleme.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei

Inhibitorii de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare inclusiv transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5, Tabelul 1).

Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Ultrox este contraindicat la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice de ciclosporină.

Inhibitorii de protează: Deşi mecanismul exact de interacţiune este necunoscut, folosirea concomitentă de inhibitori de protează poate creşte semnificativ expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari sănătoşi a unei doze de 10 mg rosuvastatină şi a unei asocieri de două inhibitoare de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) a fost asociată cu o creştere de trei ori a valorilor ASC şi, respectiv, de șapte ori a valorilor Cmax pentru rosuvastatină. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele asocieri de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după evaluarea atentă a ajustării dozelor de rosuvastatină, bazată pe creşterea anticipată a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5, Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu gemfibrozil a determinat o creştere de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor din studiile de interacţiune specifică, nu se anticipează o interacţiune relevantă din punct de vedere farmacocinetic cu fenofibratul; cu toate acestea, poate să apară o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi dozele hipolipemiante (> sau egal cu 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei, probabil deoarece aceştia pot determina miopatie atunci când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată în cazul administrării concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg.

Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei în doză de 10 mg cu ezetimib în doză de 10 mg a determinat creşterea de 1,2 ori a valorilor ASC pentru rosuvastatină la subiecţii cu hipercolesterolemie (vezi Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, în ceea ce priveşte reacţiile adverse, între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

Antacide: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu o suspensie conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o scădere a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină de aproximativ 50%. Acest efect a fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea rosuvastatinei. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.

Eritromicină: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi eritromicinei a determinat o scădere de 20% a ASC şi o scădere de 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale indusă de eritromicină.

Izoenzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase care să rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP 2C9 şi CYP 3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP 2A6 şi CYP 3A4).

Ticagrelor: Ticagrelor poate provoca insuficiență renală și poate influența excreția renală a rosuvastatinei, ceea ce crește riscul de acumulare a rosuvastatinei. În unele cazuri, administrarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scădere a funcției renale, creștere a valorilor creatinfosfokinazei și rabdomioliză. În timpul administrării concomitente de ticagrelor și rosuvastatină, se recomandă verificarea funcției renale și a valorilor creatinfosfokinazei.

Efectele rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Antagoniştii vitaminei K: Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, inţierea tratamentului sau creşterea treptată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti ai vitaminei K (de exemplu warfarina sau alt anticoagulant cumarinic) poate determina creşterea International Normalized Ratio (INR). Întreruperea sau scăderea dozei de rosuvastatină poate duce la o scădere a INR. În asemenea situaţii, este oportună supravegherea adecvată a INR.

Contraceptivele orale/terapia de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea valorilor ASC pentru etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, cu 34%. Aceste creşteri ale valorilor plasmatice trebuie luate în considerare atunci când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la subiecţii care iau concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, efecte similare nu pot fi excluse. Totuşi, asocierea a fost folosită extensiv la femei în cadrul studiilor clinice şi a fost bine tolerată.

Alte medicamente:

Digoxină: Bazat pe datele studiilor specifice privind interacţiunile, nu se anticipează o interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.

Acid fusidic: Nu s-au efectuat studii de interacţiune cu rosuvastatină și acid fusidic. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic administrat sistemic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (indiferent dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau amândouă) este încă necunoscut. La pacienţii care au primit această combinaţie au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri cu evoluţie letală).

Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi și pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Gradul interacţiunilor la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Ultrox este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte beneficiile tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale oferă dovezi limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu rosuvastatină, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Rosuvastatina se excretă în lapte femelelor de şobolan,. Nu există date cu privire la eliminarea în laptele uman (vezi pct. 4.3).

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să influenţeze această capacitate. Atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie luat în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.

Reacţii adverse

Reacţiile adverse observate în cazul utilizării rosuvastatinei au fost, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din studiu ca urmare a reacţiilor adverse.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extensivă după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate conform frecvenţei şi a clasificării pe aparate, sisteme şi organe (SOC).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Efecte renale: Proteinuria decelată cu bandelete şi cu etiologie, în principal, tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Valori ale proteinuriei de la absenţa proteinuriei sau cantităţi nesemnificative până la ++ sau mai mult au fost observate la < 1% dintre pacienţi la un moment dat în timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a proteinuriei de la absenţă sau cantităţi nesemnificative la + a fost observată în cazul dozei de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria se reduce sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă şi până în prezent nu a identificat o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau evolutivă.

Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că incidenţa ei este redusă.

Efecte asupra musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, precum mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rar, rabdomioliză, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.

O creştere a concentraţiilor de CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK sunt crescute (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, a fost observată o creştere a transaminazelor dependentă de doză la un număr mic de pacienţi cărora li s-a administrat rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La unele statine, s-au raportat următoarele evenimente adverse:

• disfuncţie sexuală.

• cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).

Frecvenţa raportărilor de rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (reprezentat, în principal, de creşterea valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în cazul dozei de 40 mg.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, s-au observat mai frecvent creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei >10x LSVN şi simptome musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceаsta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Nu există tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Funcţia hepatică şi valorile CK trebuie monitorizate. Este puţin probabil ca hemodializa să aibă vreun beneficiu.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07.

Mecanism de acţiune

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care transformă 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este la nivel hepatic, organul ţintă pentru scăderea colesterolemiei.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor hepatici ai LDL de pe suprafaţa celulară, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică a VLDL, prin aceasta scăzând numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.

Efecte farmacodinamice

Rosuvastatina reduce concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterolul total şi trigliceride şi creşte concentraţia de HDL-colesterol. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce de asemenea rapoartele LDL-C / HDL-C, C total / HDL-C şi non-HDL-C / HDL-C şi ApoB / ApoA-I.

Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de regulă, după 4 săptămâni şi este menţinut după aceea.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi, în special, la grupe speciale de pacienţi precum cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Analiza globală a datelor provenite din studiile de fază III a arătat că rosuvastatina este eficace în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) până la valorile ţintă menţionate în ghidurile Societăţii Europene de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg ating valorile ţintă ale EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu extins, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au primit rosuvastatină cu creştere rapidă a dozelor de la 20 mg la 80 mg. Toate dozele au arătat un efect benefic asupra parametrilor lipidici şi a tratamentului pentru obiectivele vizate. În urma creşterii la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), valorile LDL-C au scăzut cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă ale EAS pentru LDL-C (<3mmol/l).

Într-un studiu deschis, cu creşterea rapidă a dozei, 42 de pacienţi (inclusiv 8 pacienţi copii și adolescenţi) cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la rosuvastatină 20-40 mg. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie a LDL-C a fost de 22%.

În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat a avea o eficacitate aditivă în ceea ce priveşte scăderea trigliceridelor atunci când este utilizată în asociere cu fenofibrat şi de creştere a concentraţiilor HDL-C atunci când este utilizată în asociere cu niacină (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat placebo (METEOR), 984 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 45 şi 70 de ani şi cu un risc redus de boală cardiacă coronariană (definit ca risc Framingham < 10% pe o perioadă de 10 ani), cu o valoare medie a LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (decelată prin Grosimea Medie a Intimei Carotidiene / CIMT) au fost împărţiţi aleator să li se administreze 40 mg rosuvastatină o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a redus semnificativ viteza de progresie a valorii maxime a CIMT pentru cele 12 localizări de la nivelul arterei carotide, în comparaţie cu placebo, cu -0,0145 mm/an [95% interval de încredere -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Modificarea faţă de valoarea iniţială a fost de -0,0014 mm/an (-0,12% /an /nesemnificativ/) pentru rosuvastatină, în comparaţie cu o progresie de +0,0131 mm/an (1,12% /an /p < 0,0001/) pentru placebo. Nu a fost demonstrată încă o corelaţie directă între reducerea CIMT şi reducerea riscului de producere a evenimentelor cardiovasculare. Populaţia studiată în METEOR are risc redus de boală cardiacă coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru rosuvastatină 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă, cu risc cardiovascular crescut (vezi pct. 4.2).

În cadrul studiului JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin – Justificarea Utilizării statinelor pentru Prevenţia primară: Studiu Intervenţional pentru evaluarea Rosuvastatinei), efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor cardiovasculare aterosclerotice majore a fost evaluat la 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani).

Pacienţii incluşi în studiu au fost repartizaţi aleator să li se administreze placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pentru o perioadă medie de 2 ani.

Concentraţia de LDL-colesterol a scăzut cu 45% (p<0,001) în grupul de tratament cu rosuvastatină comparativ cu grupul placebo.

În cadrul unei analize post-hoc a unei subgrupe de subiecţi cu risc crescut cu un scor de risc Frammingham înainte de iniţierea tratamentului > 20% (1588 de subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a criteriului de evaluare final combinat deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) pentru rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului absolut a ratei evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 8.8. Mortalitatea totală nu s-a modificat la această grupă cu risc crescut (p=0,193). În cadrul unei analize post-hoc a subgrupelor de subiecţi cu risc crescut (în total 9302 pacienţi) cu scor de risc iniţial ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani) s-a observat o reducere semnificativă a criteriului de evaluare final combinat deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului absolut a ratei evenimentelor a fost de 5,1 la 1000 pacienţi-ani. Mortalitatea totală nu s-a modificat la această grupă cu risc crescut (p=0,076).

În cadrul studiului JUPITER 6,6% dintre pacienţii la care s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au întrerupt administrarea din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente eveniment eadverse care a determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu cea raportată în cazul placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), nazofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dorsalgie (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).

Copii şi adolescenţi

În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 12 săptămâni (n=176, 97 băieți şi 79 fete) urmat de o fază deschisă cu durata de 40 săptămâni (n=173, 96 băieți și 77 fete), de creştere treptată a dozei de rosuvastatină, pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la care menstruaţia s-a instalat de cel puţin un an) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină în doze de 5, 10 sau 20 mg sau li s-a administrat placebo, zilnic, timp de 12 săptămâni şi apoi toţi au fost trataţi cu rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% şi 25% erau încadraţi în stadiul Tanner II, III, IV, respectiv V.

LDL-C s-a redus cu 38,3%, 44,6% şi 50,5% prin utilizarea unor doze de rosuvastatină de 5, 10 şi 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru placebo.

La sfârşitul perioadei deschise, cu durata de 40 de săptămâni, de creştere treptată a dozei până la valoarea ţintă de maxim 20 mg, administrată zilnic, o dată pe zi, la 70 din 173 de pacienţi (40,5%) s-au obţinut valori ţintă ale concentraţiei de LDL-C mai mici de 2,8 mmoli/l.

După 52 săptămâni de studiu terapeutic nu s-au observat efecte asupra creşterii în înălţime, greutate, IMC sau dezvoltării caracterelor sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a întrunit condiţiile necesare pentru compararea reacţiilor adverse grave la medicament.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic, iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.

După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-C față de valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL-C față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241 mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la <14 și respectiv 14 până la <18 ani.

De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-C, CT, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).

Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, multicentric, încrucișat cu 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo la 14 copii și adolescenţi (cu vârsta între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Studiul a inclus o perioadă de introducere activă cu dietă pe durata a 4 săptămâni, timp în care pacienţii au fost trataţi cu rosuvastatină 10 mg, o fază de încrucișare care a constat într-o perioadă de 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg precedată sau urmată de o perioadă de 6 săptămâni de tratament placebo, și o fază de menţinere de 12 săptămâni în timpul căreia toţi pacienţii au primit tratament cu rosuvastatină 20 mg. Pacienţii care au intrat în studiu în tratament cu ezetimib sau terapie prin afereză au continuat tratamentul pe toată durata studiului.

După 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg versus placebo la copiii și adolescenţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă s-a observat o scădere semnificativ statistică (p=0,005) și semnificativă clinic a LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl sau 2,2 mmol/l). După 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg versus placebo la copii și adolescenţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă s-a observat o scădere semnificativ statistică a CT (20,1%, p=0,003, nonHDL-C (22,9%, p=0,003) și ApoB (17,1%, p=0,024). S-a observat de asemenea scăderea TG, LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C și ApoB/ApoA-1 după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg comparativ cu placebo la copii și adolescenţi. Scăderea LDL-C după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmate de 6 săptămâni de tratament cu placebo s-a menţinut pentru o perioadă de peste 12 săptămâni de tratament continuu. Un pacient a avut o reducere adițională a LDL-C (8,0%), CT (6,7%) și nonHDL-C (7,4%) după 6 săptămâni de tratament cu 40 mg după creșterea treptată a dozei.

În timpul unui tratament extins deschis la 9 dintre acești pacienți care au administrat 20 mg rosuvastatină timp de până la 90 de săptămâni, reducerea LDL-C a fost menținută în intervalul de la -12,1% până la -21,3%.

La cei 7 pacienţi copii și adolescenţi (cu vârsta între 8 și 17 ani) din studiul open label cu creștere forţată a dozelor pentru hipercolesterolemia familială homozigotă (vezi mai sus), reducerea procentuală a LDL-C (21,0%), CT (19,2%) și nonHDL-C (21,0%) faţă de valoarea iniţială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost similară cu cea observată în studiul menţionat anterior la copii și adolescenţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Concentraţiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuţie

Rosuvastatina este captată în proporţie crescută la nivel hepatic, care este locul principal al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 L. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare

Rosuvastatina este metabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile efectuate in vitro privind metabolizarea care au utilizat hepatocite umane arată că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea pe calea citocromului P450. CYP2C9 a fost principala izoenzimă implicată, împreună cu 2C19, 3A4 şi 2D6 într-un grad mai scăzut. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă pentru mai mult de 90% din inhibarea HMG-CoA reductazei.

Eliminare

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă sub formă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţa activă absorbită şi neabsorbită) şi partea care rămâne este excretată în urină. Aproximativ 5% este excretată în urină în formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte în cazul dozelor mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic în este de aproximativ 50 litri/oră (coeficientul de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important în procesul de eliminare hepatică a rosuvastatinei.

Linearitate

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici după administrarea zilnică de doze repetate.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă şi sex: Nu a existat un efect relevant din punct de vedere clinic al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este aparent similară sau mai scăzută decât cea observată la pacienţii adulţi cu dislipidemie (vezi mai jos „Copii şi adolescenţi”).

Rasă: Studiile farmacocinetice au evidenţiat o creştere de aproximativ 2 ori a valorii medii a ASC şi Cmax la subiecţii de origine asiatică (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) faţă de caucazieni. Asiatico-indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorii medii pentru ASC şi Cmax. O analiză a farmacocineticii populaţionale nu a evidenţiat diferenţe relevante clinic în ce priveşte farmacocinetica la grupele de pacienţi de rasă caucaziană şi negroidă.

Insuficienţă renală: În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă renală, boala renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice de rosuvastatină sau a metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (ClCR < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului N-demetil comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale rosuvastatinei la subiecţii care efectuează şedinţe de hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Insuficienţă hepatică: În cadrul unui studiu efectuat pe subiecţi cu grade variate de insuficienţă hepatică nu au existat dovezi privind creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au demonstrat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă privind subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Polimorfisme genetice: Eliminarea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv a rosuvastatinei, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BRCP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BRCP) există riscul de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c. 421CC. Genotiparea specifică nu se foloseşte curent în practica clinică, dar pentru pacienţii cunoscuţi cu aceste tipuri de polimorfisme se recomandă o doză zilnică de rosuvastatină mai mică.

Copii şi adolescenţi: Două studii cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la pacienţi copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 -17 sau 6-17 ani (în total 214 pacienţi) a demonstrat că expunerea la copii şi adolescenţi este comparabilă sau mai scăzută cu cea observată la pacienţii adulţi. Expunerea la rosuvastatină a fost predictibilă în raport cu doza administrată și durata de timp pentru o perioadă de 2 ani.

Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studii clinice dar care au fost observate la animale la nivele de expunere similare celor observate în clinică au fost următoarele: în studiile privind toxicitatea după doze repetate modificări histopatologice hepatice posibil datorită acţiunii farmacologice a rosuvastatinei au fost observate la şoarece, şobolan şi, într-o măsură mai mică, efecte la nivelul veziculei biliare la câine dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câine a fost observată toxicitate testiculară la doze mai mari. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidenţiată la şobolani prin dimensiuni mici ale puilor, greutatea redusă a puilor şi supravieţuirea scăzută a acestora, observată la doze toxice materne, unde expunerea sistemică a fost de câteva ori mai mare decât decât nivelul de expunere terapeutic.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTIC

Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Carbonat de calciu

Celuloză microcristalină PH102

Crospovidonă CL (Kollidon CL)

Hidroxipropilceluloză-SSL (HPC-SSL)

Stearat de magneziu

Film

Ultrox 5 mg

Formula 1

Opadry KB Low viscosity Orange 310A130010 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu, colorant FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF aluminium lake)

Opadry KB Low viscosity White 310A180023 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu)

Galben de chinolină

Formula 2

Kollicoat Protect (copolimer polietilen glicolat al alcoolului polivinilic, alcool polivinilic, dioxid de siliciu)

Talc

Ultrox 10 mg

Formula 1

Opadry KB Low viscosity Orange 310A130010 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu, colorant FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF aluminium lake)

Opadry KB Low viscosity White 310A180023 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu)

Opadry KB Low viscosity Red 310A150019 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu, colorant carmin)

Formula 2

Kollicoat Protect (copolimer polietilen glicolat al alcoolului polivinilic, alcool polivinilic, dioxid de siliciu)

Talc

Ultrox 20 mg

Formula 1

Opadry KB Low viscosity Orange 310A130010 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu, colorant FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF aluminium lake)

Opadry KB Low viscosity White 310A180023 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu)

Opadry KB Low viscosity Red 310A150019 (copolimer polietilen glicolat (macrogol) al alcoolului polivinilic, copolividonă, dioxid de titan, caolină, laurilsulfat de sodiu, colorant carmin)

Formula 2

Kollicoat Protect (copolimer polietilen glicolat al alcoolului polivinilic, alcool polivinilic, dioxid de siliciu)

Talc

Incompatibilităţi

Nu este cazul.

Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blister din Al/Al.

Cîte 14 comprimate filmate în blister, 1 sau 2 blistere în cutie.

Cîte 15 comprimate filmate în blister, cîte 6 blistere în cutie.

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Nobel Ilaç Sanayii ve Ticaret A.Ş.,

sec. Saray, str. Dr. Adnan Buyukdeniz 14, 34768

Umraniye, Istanbul, Turcia.