Vildabet comp.50mg N14x4

Vildabet 50 mg comprimate

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine vildagliptin 50 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine 10 mg lactoză (anhidră).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate.

Comprimate rotunde, aplatisate, de culoare albă.

DATE CLINICE

Indicaţii terapeutice

Vildabet este este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și la exercițiile fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la adulți cu diabet zaharat de tip 2:

În monoterapie

- la pacienţi la care metformina este inadecvată din cauza contraindicaţiilor sau

intoleranţei.

Ca terapie orală duală, în asociere cu

- metformină, la pacienţii cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de metformină în monoterapie,

- o sulfoniluree, la pacienţii cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de sulfoniluree şi pentru care tratamentul cu metformină este nerecomandabil din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei,

- o tiazolidindionă, la pacienţii cu control glicemic insuficient şi pentru care este indicată utilizarea unei tiazolidindione.

Ca terapie orală triplă, în asociere cu

- o sulfoniluree şi metformină când regimul alimentar și exerciţiile fizice împreună cu tratamentul dublu cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat.

Vildabet este, de asemenea, indicat pentru administrarea în asociere cu insulină (cu sau fără metformină) când regimul alimentar şi exerciţiile fizice împreună cu o doză permanentă de insulină nu asigură un control glicemic adecvat.

Doze şi mod de administrare

Doze

Adulți

Când se utilizează în monoterapie, în combinaţie cu metformină, în asociere cu tiazolidindionă, în combinaţie cu metformină şi o sulfoniluree sau în combinaţie cu insulină (cu sau fără metformină), doza zilnică recomandată de vildagliptin este de 100 mg, administrată ca o doză de 50 mg dimineaţa şi o doză de 50 mg seara.

Când se utilizează în dublă asociere cu o sulfoniluree, doza recomandată de vildagliptin este de 50 mg administrată o dată pe zi, dimineaţa. La această populaţie de pacienţi, doza zilnică de vildagliptin 100 mg nu s-a dovedit mai eficace decât doza de vildagliptin 50 mg administrată o dată pe zi.

Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

Nu se recomandă doze mai mari de 100 mg.

În cazul în care se omite o doză de Vildabet, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării vildagliptin ca tratament oral triplu în asociere cu metformină şi o tiazolidindionă.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi şi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza de Vildabet recomandată este de 50 mg, administrată o dată pe zi (vezi şi pct. 4.4, 5.1. şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Vildabet nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pretratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN), (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă administrarea Vildabet la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea administrării Vildabet la copii şi adolescenţi(cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi şi pct. 5.1).

Mod de administrare

Administrare orală.

Vildabet poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi şi pct. 5.2).

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

Vildabet nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină. Vildabet nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Insuficienţă renală

Există experienţă limitată în rândul pacienţilor cu BRST care efectuează hemodializă. Prin urmare, Vildabet trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi şi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Vildabet nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pretratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN (vezi şi pct. 4.2 şi 5.2).

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate cazuri rare de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită). În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Vildabet pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu Vildabet funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin teste frecvente ale funcţiei hepatice până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Vildabet.

Pacienţii la care apare icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea Vildabet 

După renunţarea la tratamentul cu Vildabet şi normalizarea valorilor testelor funcţiei hepatice, tratamentul cu Vildabet nu trebuie reiniţiat.

Insuficienţă cardiacă

Un studiu clinic cu vildagliptin administrat la pacienţi cu insuficiență cardiacă clasa funcţională I-III New York Heart Association (NYHA), a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociat cu modificarea funcţiei ventriculului stâng sau cu agravarea insuficienţei cardiace congestive preexistente (ICC) comparativ cu placebo. Experienţa clinică la pacienţii cu clasa funcţională NYHA III trataţi cu vildagliptin este încă limitată, iar rezultatele sunt neconcludente (vezi pct. 5.1).

Nu există experienţă privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu clasa

funcţională NYHA IV şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la aceşti pacienţi.

Afecțiuni cutanate

În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor, la maimuţe, s-a raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând formarea de pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. În plus, au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menţinerea monitorizării afecțiunilor cutanate, cum sunt pustule şi ulceraţii.

Pancreatită acută

Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie manifestată prudență la pacienţii cu antecedente de pancreatită acută.

Hipoglicemie

Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se administrează vildagliptin în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

Excipienţi

Comprimatele Vildabet conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Vildagliptin are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce enzimele CYP450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Asocierea cu pioglitazonă, metformină şi gliburidă

Rezultatele studiilor efectuate asupra acestor antidiabetice cu administrare orală nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic.

Digoxină (substrat Pgp), warfarină (substrat CYP2C9)

Studiile clinice efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost stabilit în rândul populaţiei ţintă.

Asocierea cu amlodipină, ramipril, valsartan sau simvastatină

La subiecţi sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu alte medicamente, și anume cu amlodipină, ramipril, valsartan şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptin.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA

Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul hipoglicemic al vildagliptin poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, medicamente tiroidiene şi simpaticomimetice.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind administrarea de vildagliptin la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la administrarea de doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei de date privind administrarea la om, Vildabet nu trebuie administrată în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă vildagliptin se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au evidențiat excreţia de vildagliptin în lapte. Vildabet nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pentru Vildabet privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă ameţeală, ca reacţie adversă, trebuie să evite conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele privind siguranţa au fost obţinute de la un total de 3784 pacienţi expuşi la vildagliptin în doză zilnică de 50 mg (o dată pe zi) sau 100 mg (50 mg de două ori pe zi sau 100 mg o dată pe zi), în studii controlate cu o durată de minimum 12 săptămâni. Din aceşti pacienţi, la 2264 pacienţi s-a administrat vildagliptin ca monoterapie şi la 1520 pacienţi s-a administrat vildagliptin în asociere cu un alt medicament. 2682 pacienţi au fost trataţi cu vildagliptin 100 mg zilnic (fie 50 mg de două ori pe zi, fie 100 mg o dată pe zi) şi 1102 pacienţi au fost trataţi cu vildagliptin 50 mg o dată pe zi.

Majoritatea reacţiilor adverse în cadrul acestor studii au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza zilnică.

S-au raportat cazuri rare de disfucţie hepatică (inclusiv hepatită). În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi funcţia hepatică a revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile de monoterapie controlată şi terapie adăugată cu durata de până la 24 săptămâni, incidenţa creşterii valorii ALT sau AST ≥ 3 x LSVN (clasificată ca prezentă la cel puţin 2 măsurători succesive sau la vizita finală din timpul tratamentului) a fost 0,2%, 0,3% şi 0,2% pentru vidagliptină 50 mg o dată pe zi, vildagliptin 50 mg de două ori pe zi și, respectiv, toţi comparatorii. Aceste creşteri ale valorilor transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, non-progresive ca natură şi neasociate cu colestază sau icter.

S-au raportat cazuri rare de edem angioneurotic pentru vildagliptin, într-un procent similar cu medicamentele de control. S-a raportat un procent mai mare de cazuri atunci când vildagliptin s-a administrat în asociere cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA). Majoritatea evenimentelor au fost uşoare în severitate şi au dispărut la continuarea tratamentului cu vildagliptin.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat Vildabet în cadrul studiilor în dublu-orb în monoterapie şi tratament adjuvant sunt enumerate mai jos, pentru fiecare indicaţie, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Asocierea cu metformină

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic în asociere cu metformină în cadrul studiilor în dublu-orb (N=208)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu terapia asociată vildagliptin 100 mg zilnic + metformină, nu s-a raportat întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse nici în grupul de tratament cu vildagliptin 100 mg zilnic + metformină, nici în grupul de tratament cu placebo + metformină.

În cadrul studiilor clinice, incidenţa hipoglicemiei a fost frecventă la pacienţii trataţi cu vildagliptin 100 mg zilnic administrat în asociere cu metformină (1%) şi mai puţin frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + metformină (0,4%). Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe în grupurile tratate cu vildagliptin.

În cadrul studiilor clinice, nu s-a modificat greutatea faţă de valoarea iniţială atunci când s-a adăugat vildagliptin 100 mg zilnic la metformină (+0,2 kg şi -1,0 kg pentru vildagliptin și, respectiv, placebo) 

Studiile clinice cu durata de peste 2 ani nu au evidenţiat semnale suplimentare privind siguranţa sau riscuri neprevăzute când administrarea de vildagliptin s-a adăugat administrării de metformină.

Asocierea cu o sulfoniluree

Tabelul 2 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 50 mg în asociere cu o sulfoniluree în cadrul studiilor în dublu-orb (N=170)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu terapie asociată vildagliptin 50 mg + o sulfoniluree, incidenţa totală a retragerilor din studii din cauza reacţiilor adverse a fost de 0,6% în grupul de  tratament cu vildagliptin 50 mg + sulfoniluree, comparativ cu 0% în grupul de tratament cu placebo + sulfoniluree.

În cadrul studiilor clinice, atunci când s-a adăugat vildagliptin 50 mg o dată pe zi la glimepiridă, incidenţa hipoglicemiei a fost de 1,2%, comparativ cu 0,6% pentru placebo + glimepirid. Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe în grupurile tratate cu vildagliptin.

În cadrul studiilor clinice, nu s-a modificat greutatea faţă de valoarea iniţială atunci când s-a adăugat vildagliptin 50 mg zilnic la glimepiridă (-0,1 kg şi -0,4 kg pentru vildagliptin și, respectiv, placebo).

Asocierea cu o tiazolidindionă

Tabelul 3 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic în asociere cu o tiazolidindionă în cadrul studiilor în dublu-orb (N=158)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu terapia asociată vildagliptin 100 mg zilnic + o tiazolidindionă, nu s-au raportat retrageri din studii din cauza reacţiilor adverse nici în grupul de tratament cu vildagliptin 100 mg zilnic + tiazolidindionă, nici în grupul de tratament cu placebo + tiazolidindionă 

În cadrul studiilor clinice, incidenţa hipoglicemiei a fost mai puţin frecventă la pacienţii trataţi cu vildagliptin + pioglitazonă (0,6%), dar frecventă la pacienţii trataţi cu placebo + pioglitazonă (1,9%). Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe în grupurile tratate cu vildagliptin.

În studiul adjuvant efectuat cu pioglitazonă, creşterile absolute ale greutăţii pentru placebo şi vildagliptin 100 mg zilnic au fost de 1,4 și, respectiv, 2,7 kg.

Incidenţa edemului periferic atunci când s-a adăugat vildagliptin 100 mg zilnic la doza maximă de fond de pioglitazonă (45 mg o dată pe zi) a fost de 7,0%, comparativ cu 2,5% pentru tratamentul de fond cu pioglitazonă în monoterapie.

Monoterapie

Tabelul 4 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic în monoterapie în cadrul studiilor în dublu-orb (N=1855)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Suplimentar, în cadrul studiilor controlate efectuate cu vildagliptin în monoterapie, incidenţa totală a retragerilor din studii din cauza reacţiilor adverse nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu vildagliptin în doze de 100 mg zilnic (0,3%), comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (0,6%) sau comparatori (0,5%).

În cadrul studiilor controlate comparative efectuate cu tratament în monoterapie, hipoglicemia a fost mai puţin frecventă, raportată la 0,4% (7 din 1855) din pacienţii trataţi cu vildagliptin 100 mg zilnic, faţă de 0,2% (2 din 1082) din pacienţii aflaţi în grupurile tratate cu un comparator activ sau placebo, fără a se raporta evenimente grave sau severe.

În cadrul studiilor clinice, greutatea corporală nu s-a modificat faţă de valoarea iniţială atunci când s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic în monoterapie (-0,3 kg şi -1,3 kg pentru vildagliptin și, respectiv, placebo).

Studiile clinice cu durata de până la 2 ani nu au evidenţiat semnale suplimentare privind siguranţa sau riscuri neprevăzute la administrarea de vildagliptin în monoterapie.

Asocierea cu metformină şi o sulfoniluree

Tabelul 5 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformină şi o sulfoniluree (N=157)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Nu au existat raportări privind pacienţi care să se fi retras din studiu din cauza reacţiilor adverse în cadrul grupului în care s-a administrat tratament cu vildagliptin + metformină + glimepiridă comparativ cu 0,6% în cadrul grupului în care s-a utilizat tratament cu placebo + metformină + glimepiridă.

Incidenţa hipoglicemiei a fost frecventă în ambele grupuri de tratament (5,1% pentru grupul în care s-a administrat vildagliptin + metformină + glimepiridă comparativ cu 1,9% pentru grupul în care s-a utilizat placebo + metformină + glimepiridă). A fost raportat un eveniment hipoglicemic sever în cadrul grupul la cacre s-a administrat vildagliptin.

La finalul studiului, efectul asupra greutăţii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg în cadrul grupului în care s-a administrat vildagliptin şi -0,1 kg în grupul în care s-a utilizat placebo).

Asocierea cu insulină

Tabelul 6 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic în asociere cu insulină (cu sau fără metformină) în cadrul unor studii în dublu-orb (N=371)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul studiilor clinice controlate în care s-a utilizat vildagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, incidenţa totală a retragerilor din studii din cauza reacţiilor adverse a fost de 0,3% în cadrul grupului la care s-a administrat tratament cu vildagliptin şi nu au existat retrageri în cadrul grupului la care s-a utilizat placebo.

Incidenţa hipoglicemiei a fost similară în ambele grupuri de tratament (14,0% pentru grupul la care s-a administrat vildagliptin comparativ cu 16,4% pentru grupul la care s-a utilizat placebo). Doi pacienţi au raportat evenimente hipoglicemice severe în în cadrul grupului la care s-a administrat vildagliptin şi 6 pacienţi în grupul la care s-a utilizat placebo.

La finalul studiului, efectul asupra greutăţii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg modificare faţă de valoarea iniţială în cadrul grupului la care s-a administrat vildagliptin şi fără modificare a greutăţii corporale în cadrul grupului la care s-a utilizat placebo).

Experienţa după punerea pe piaţă

Tabelul 7 Reacţii adverse de după punerea pe piaţă a medicamentului

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceаsta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului. 

Supradozaj

Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptin sunt limitate.

Simptomatologie

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului au fost preluate dintr-un studiu privind tolerabilitatea la creșterea dozelor, efectuat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptin timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la nivelul picioarelor şi al mâinilor şi creşteri ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), aspartat-aminotransferazei (AST), proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul membrelor inferioare, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea medicamentului din cadrul studiului.

Abordare terapeutică

În cazul unui supradozaj se recomandă tratament de susţinere. Vildagliptin nu poate fi eliminat

prin hemodializă. Cu toate acestea, principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi eliminat prin hemodializă.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Terapia antidiabetică, inhibitori ai dipeptidil-peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BH02

Vildagliptin, membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi selectiv al DPP-4.

Mecanism de acțiune

Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4, determinând valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 (glucagon-like peptide 1, peptidă de tipul glucagonului 1) şi GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).

Efecte farmacodinamice

Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creşte sensibilitatea celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză. Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit semnificativ marker-ii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă în timpul mesei cu determinări frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei.

Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte și sensibilitatea celulelor alfa la glucoză, determinând o secreţie mai mare de glucagon adecvată glucozei.

Creşterea îmbunătăţită a raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei.

În timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Eficacitate și siguranță clinică

Peste 15000 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 au participat la studii clinice în dublu-orb, controlate cu placebo sau cu tratament activ, cu o durată de tratament de până la peste 2 ani. În cadrul acestor studii, vildagliptin a fost administrat unui număr de peste 9000 pacienţi în doze zilnice de 50 mg o dată pe zi, 50 mg de două ori pe zi sau 100 mg o dată pe zi. La peste 5000 pacienţi bărbaţi şi peste 4000 pacienţi femei s-a administrat vildagliptin 50 mg o dată pe zi sau 100 mg zilnic. Peste 1900 pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 50 mg o dată pe zi sau 100 mg zilnic au avut vârsta ≥65 ani. În cadrul acestor studii, vildagliptin a fost administrat ca monoterapie la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 care nu mai utilizaseră medicamente sau în asociere la pacienţi cu diabet necontrolat în mod adecvat de alte medicamente antidiabetice.

În general, vildagliptin a ameliorat controlul glicemic când a fost administrat ca monoterapie sau când a fost utilizat în asociere cu metformină, o sulfoniluree şi o tiazolidindionă, fapt demonstrat de reducerile relevante din punct de vedere clinic ale HbA1c la sfârşitul studiului faţă de valoarea iniţială (vezi tabelul 8).

În studiile clinice, gradul de reducere al HbA1c datorat moleculei vildagliptin a fost mai mare la pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c mai mare.

Într-un studiu controlat, în dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a redus valoarea iniţială a HbA1c cu -1% faţă de -1,6% în cazul metforminei (stabilită treptat la 2 g pe zi), neobţinându-se non-inferioritatea statistică. Pacienţii trataţi cu vildagliptin au raportat incidenţe semnificativ mai mici ale reacţiilor adverse gastro-intestinale, comparativ cu cei trataţi cu metformină.

Într-un studiu controlat, în dublu-orb, cu durata de 24 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu rosiglitazonă (8 mg o dată pe zi). Reducerile medii au fost de -1,20% pentru vildagliptin şi de -1,48% pentru rosiglitazonă la pacienţii cu o valoarea medie iniţială a HbA1c de 8,7%. Pacienţii trataţi cu rosiglitazonă au prezentat o creştere medie a greutății corporale (+1,6 kg), în timp ce pacienţii trataţi cu vildagliptin nu au prezentat creşteri în greutate (-0,3 kg). Incidenţa edemului periferic a fost mai mică în grupul tratat cu vildagliptin, comparativ cu grupul tratat cu rosiglitazonă (2,1% comparativ cu, respectiv, 4,1%).

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, administrarea de vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu administrarea de gliclazidă (până la 320 mg/zi). După doi ani, reducerea medie a valorii HbA1c a fost de -0,5% pentru vildagliptin şi -0,6% pentru gliclazidă faţă de valoarea medie iniţială a HBA1c de 8,6%. Nu s-a atins non-inferioritate statistică. Vildagliptin a fost asociată cu mai puţine evenimente hipoglicemice (0,7%) decât gliclazida (1,7%) 

Într-un studiu cu durata de 24 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptin adăugată la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformină. S-a observat o creştere medie a greutăţii corporale de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptin adăugată la metformină.

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu glimepiridă (până la 6 mg/zi ˗ doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptin administrată suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei, faţă de o valoare medie iniţială a HbA1c de 7,3%. Modificările greutății corporale au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea corporală şi hipoglicemia au fost menţinute 

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină (doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% în cazul vildagliptin adăugate tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului de 8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului de 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (IÎ 95% -0,11 – 0,20). Modificările greutății corporale au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptin, comparativ cu creșterea greutății corporale de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în combinaţie de doze fixe de vildagliptin şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii la care nu s-a mai administrat anterior medicament. Combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a determinat săcderea valorii HbA1c cu -1,82%, combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptin 50 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA1c de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA1c observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu clinic, multicentric, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni pentru a evalua efectul tratamentului cu vildagliptin 50 mg administrată o dată pe zi comparativ cu placebo, la 515 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă renală moderată (N=294) sau insuficienţă renală severă (N=221). 68,8%, respectiv, 80,5% dintre pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă au fost trataţi cu insulină (doza medie zilnică de 56 unităţi și, respectiv, 51,6 unităţi) la momentul iniţial. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, vildagliptin a redus semnificativ valoarea HbA1c comparativ cu placebo (diferenţă de -0,53%) faţă de valoarea medie iniţială de 7,9%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, vildagliptin a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenţă de -0,56%) faţă de valoarea medie iniţială de 7,7%.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, la 318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării de vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptin administrată în asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea medie iniţială a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, la 449 pacienţi, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării de vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu o doză stabilă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41unităţi), cu administrarea concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de metformină (N=173). Vildagliptin administrat în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptin, respectiv, placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat creștere ponderală (+0,2 kg) în timp ce pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere ponderală (-0,7 kg).

În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 mai avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA1c când s-a adăugat vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) la insulină, a fost statistic semnificativ mai mare decât la administrarea de placebo plus insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a administrat vildagliptin decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Un studiu multicentric, randomizat, în dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni, a fost efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă cardiacă congestivă (clasa funcţională NYHA I-III) pentru a se evalua efectul vildagliptin 50 mg administrată de două ori pe zi (N=128) comparativ cu placebo (N=126) asupra fracţiei de ejecţie de la nivelul ventriculului stâng (FEVS). Vildagliptin nu a fost asociat cu modificarea funcţiei ventriculului stâng sau cu agravarea ICC preexistente. Per total, evenimentele cardiace adjudecate au fost echilibrate. Au existat mai multe evenimente cardiace la pacienţii trataţi cu vildagliptin cu insuficienţă cardiacă NYHA clasa III, comparativ cu placebo. Cu toate acestea, au existat dezechilibre ale riscului cardiovascular iniţial care au favorizat placebo, iar numărul de evenimente a fost redus, ceea ce a împiedicat ajungerea la concluzii ferme. Vildagliptin a scăzut în mod semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenţă de 0,6%) faţă de valoarea iniţială medie de 7,8%, în săptămâna 16. În cadrul subgrupei de pacienţi cu NYHA clasa III, scăderea HbA1c comparativ cu placebo a fost mai mică (diferenţă 0.3%), dar această concluzie este limitată de numărul mic de pacienţi (n=44). Incidenţa hipoglicemiei la populaţia totală a fost de 4,7% şi 5,6% în grupurile cărora li s-au administrat vildagliptin, respectiv placebo.

Risc cardiovascular

A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv, care a cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie și în terapie combinată, cu durata de până la peste 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru vildagliptin și 49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociat cu o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final de evaluare compus al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) adjudecate, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptin comparativ cu comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 (IÎ 95% 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 85 din 7102 (1,20%) pacienți tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-H RR similar). Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95% 0,68-1,70). 

Tabelul 8 Principalele rezultate privind eficacitatea de vildagliptin în cadrul studiilor cu monoterapie, controlate cu placebo şi în cadrul studiilor cu tratament adjuvant sau de asociere (eficacitatea principală în rândul populaţiei în analiza în intenţia de tratament - ITT)

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține vildagliptin la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptin se absoarbe rapid, cu concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC). Administrarea de vildagliptin împreună cu alimente a condus la o scădere a C_max (19%). Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât Vildabet se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea absolută este de 85%.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptin este mică (9,3%) şi vildagliptin se distribuie în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie pentru vildagliptin (V_ss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară.

Metabolizare

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentând 69% din doză. Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de metabolitul glucuronoconjugat (BQS867) şi produsele de hidroliză a amidei (4% din doză). Datele in vitro asupra microzomilor renali umani sugerează faptul că rinichiul poate fi unul dintre principalele organe care contribuie la hidroliza de vildagliptin la metabolitul său principal inactiv, LAY151. DPP-4 contribuie parţial la hidroliza de vildagliptin, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-au utilizat şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptin nu este metabolizată de enzimele CYP 450 într-o măsură cuantificabilă. În consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptin nu se anticipează a fi afectat de medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptin nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin probabil ca vildagliptin să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5.

Eliminare

În urma administrării orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi 15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală de vildagliptin nemetabolizată a reprezentat 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearanceul total plasmatic şi renal al vildagliptin este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

C_max al vildagliptin şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptin între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de sex.

Vârstnici

La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥70 ani), expunerea totală la vildagliptin (100 mg o dată pe zi) a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri (18-40 ani). Totuși, aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de vârstă.

Insuficienţă hepatică

Efectul funcţiei hepatice deficitare asupra farmacocineticii al vildagliptin a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, pe baza scorurilor Child-Pugh (variind de la 6 pentru forma uşoară până la 12 pentru forma severă), în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, după o singură doză, expunerea la vildagliptin a fost redusă (20%, respectiv 8%), în timp ce pentru pacienţii cu insuficienţă severă expunerea la vildagliptin a crescut cu 22%. Variaţia maximă (creştere sau reducere) a expunerii la vildagliptin este de ~30% şi nu se consideră relevantă din punct de vedere clinic. Nu a existat nicio corelare între severitatea bolii hepatice şi variaţiile expunerii la vildagliptin.

Insuficienţă renală

A fost efectuat un studiu clinic, deschis, cu doze multiple, pentru a evalua farmacocinetica dozei terapeutice mai mici de vildagliptin (50 mg o dată pe zi), la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, definită de clearance-ul creatininei (uşoară: 50 până la <80 ml/min, moderată: 30 până la <50 ml/min şi severă: <30 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu valori normale ale Cl creatininei, ca grup de control.

ASC al vildagliptin a crescut, în medie, de 1,4, 1,7 şi 2 ori la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu valori normale ale Cl creatininei. ASC a metaboliţilor LAY151 şi BQS867 a crescut, în medie, de aproximativ 1,5, 3 şi 7 ori la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă. Datele limitate provenite de la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST) indică faptul că expunerea la vildagliptin este similară cu cea a pacienţilor cu insuficienţă renală severă. Concentraţiile LAY151 au fost de aproximativ 2-3 ori mai mari decât la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Vildagliptin a fost eliminat prin hemodializă într-o măsură limitată (3% în timpul unei sesiuni de hemodializă de 3-4 ore începând la 4 ore de la administrarea dozei).

Etnie

Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii de vildagliptin.

Date preclinice de siguranţă

La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză fără efect toxic de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om pe baza C_max).

S-a observat acumularea de macrofage alveolare spongioase în plămâni la şobolani şi şoareci. La şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om pe baza ASC) şi la şoareci de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).

La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special scaune moi, scaune mucoide, diaree şi, la doze mai mari, scaune cu sânge. Nu a fost stabilit un nivel fără efect toxic.

Vildagliptin nu s-a dovedit a fi mutagenă în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolani, s-a observat o incidenţă crescută a coastelor ondulate, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepuri, s-au observat scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală a fost efectuat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.

Un studiu cu durata de de doi ani privind carcinogenitatea a fost efectuat la şobolani, cu doze orale de până la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite la vildagliptin. Un alt studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea a fost efectuat la șoareci, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă crescută a adenocarcinoamelor şi hemangiosarcoamelor mamare, la o doză fără efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoareci nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptin şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care a fost observată apariţia tumorilor.

În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni, efectuat la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat leziuni cutanate la doze ≥5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la nivelul extremităţilor (mâini, picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunerea ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile, în pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii, cu modificări histopatologice asociate, au fost observate la doze ≥20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Lista excipienţilor

Lactoză (anhidră)

Celuloză microcristalină PH 102

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu.

Incompatibilităţi

Nu este cazul.

Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, la temperaturi sub 30 ^oC.

Natura şi conţinutul ambalajului

Câte 14 comprimate în blister din PA/Al/PVC//Al. Câte 2 sau 4 blistere în cutie din carton.

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Nobel Ilaç Sanayii Ve Ticaret A.Ş.

sec. Saray, str. Dr. Adnan Büyükdeniz 14, 34768

Umraniye, Istanbul, Turcia.