Ranexa® 1000 comp. elib. prel. 1000 mg N10x6

RANEXA® 500

RANEXA® 1000

comprimate cu eliberare prelungită

DENUMIREA COMERCIALĂ

Ranexa® 500

Ranexa® 1000

DCI-ul substanţei active

Ranolazinum

COMPOZIŢIA

Ranexa® 500

1 comprimat cu eliberare prelungită conţine:

substanţa activă: ranolazină-500 mg;

excipienţi: celuloză microcristalină, acid metacrilic-acrilat de etil (1:1), hipromeloză (2910), stearat de magneziu (non-bovină), hidroxid de sodiu, polietilenglicol 3350, alcool polivinilic parţial hidrolizat, talc, dioxid de titan, oxid galben de fier (E172), oxid roşu de fer (E172), ceară carnauba.

Ranexa® 1000

substanţa activă: ranolazină 1000 mg;

excipienţi: celuloză microcristalină, acid metacrilic-acrilat de etil (1:1), hipromeloză (2910), stearat de magneziu (non bovină), hidroxid de sodiu, triacetat de glicerol, hipromeloză 6cP, lactoză monohidrat (fiecare comprimat conține 8,4 mg lactoză monohidrat), polietilenglicol 3350, dioxid de titan, oxid galben de fier (E172), ceară carnauba.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate cu eliberare prelungită.

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI

Ranexa® 500: comprimate de formă ovală, de culoare portocaliu-deschisă, gravate pe o parte cu „500”. Ranexa® 1000: comprimate de formă ovală, de culoare galbenă, gravate pe o parte cu „1000”.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC

Alte medicamente pentru afecţiuni cardiace; C01EB18.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

Mecanismul de acţiune al ranolazinei este în mare măsură necunoscut. Ranolazina poate avea unele efecte antianginoase prin inhibarea curentului tardiv de sodiu din celulele cardiace. Aceasta reduce acumularea intracelulară de sodiu şi, ca urmare, scade supraîncărcarea intracelulară cu calciu. Ranolazina, prin acţiunea sa de scădere a curentului tardiv de sodiu, se consideră că reduce acest dezechilibru ionic intracelular din timpul ischemiei. Se aşteaptă ca această reducere a supraîncărcării intracelulare cu calciu să îmbunătăţească relaxarea miocardică şi, ca urmare, să scadă rigiditatea diastolică a ventriculului stâng. Evidenţa clinică a inhibării curentului tardiv de sodiu prin ranolazină este dată de scurtarea considerabilă a intervalului QTc şi de o îmbunătăţire a relaxării diastolice într-un studiu deschis la 5 pacienţi cu sindrom de interval QT lung (LQT3 având mutaţia genetică SCN5A ΔKPQ). Aceste efecte nu depind de schimbările frecvenţei cardiace, ale presiunii sanguine sau de vasodilataţie.

Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală de Ranexa®, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în mod obişnuit între 2 şi 6 ore de la administrare. Starea de echilibru este realizată, în general, în decurs de 3 zile de administrare a dozei de două ori pe zi.

Absorbţie. Valoarea medie a biodisponibilităţii absolute a ranolazinei după administrarea orală a comprimatelor de ranolazină cu eliberare imediată este cuprinsă între 35−50%, cu mari variaţii interindividuale. Expunerea la Ranexa® creşte mai mult decât proporţional cu doza. S-a înregistrat o creştere de 2,5 până la de 3 ori a ASC la starea de echilibru, deoarece doza a fost mărită de la 500 mg la 1000 mg de două ori pe zi.

Distribuţie. Aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, în special de alfa-1 acid glicoproteină şi în proporţie mică de albumină. La starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie (Vss) este de aproximativ 180 l.

Eliminare. Ranolazina este eliminată în principal prin metabolizare. Mai puţin de 5% din doză este excretată nemodificată prin urină şi fecale. După administrarea orală a unei singure doze de 500 mg de [14C]-ranolazină la subiecţi sănătoşi, 73% din radio activi tate s-a regăsit în urină şi 25% în fecale. Clearance-ul ranolazinei este dependent de doză, scăzând o dată cu creşterea dozei. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 2-3 ore după administrarea intravenoasă. La starea de echilibru, după administrarea orală de ranolazină, timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 7 ore.

Biotransformare. Ranolazina este metabolizată rapid şi în proporţie mare. La adulţii tineri sănătoşi, ranolazina reprezintă aproximativ 13% din radio activi tatea plasmatică după o singură doză orală de 500 mg de [14C]-ranolazină. A fost identificat un număr mare de metaboliţi în plasma umană (47 de metaboliţi), în urină (> 100 de metaboliţi) şi în fecale (25 de metaboliţi). Au fost identificate 14 căi principale, dintre care Odemetilarea şi N-dezalchilarea sunt cele mai importante. Studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani indică faptul că ranolazina este metabolizată în primul rând de către CYP3A4, dar, de asemenea, şi de CYP2D6. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, subiecţii fără activi tate a CYP2D6 (metabolizatori lenţi, ML) au prezentat ASC cu 62% mai mare decât subiecţii cu capacitate rapidă de metabolizare CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR). Diferenţa corespunzătoare la o doză de 1000 mg de două ori pe zi a fost de 25%.

Pacienţi vârstnici. Considerată izolat, vârsta nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici. Totuşi, persoanele vârstnice pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită scăderii funcţiei renale legate de vârstă.

Greutatea corporală. Comparativ cu subiecţii care cântăresc 70 kg, s-a estimat că expunerea a fost de aproximativ 1,4 ori mai mare la subiecţii care cântăresc 40 kg. ICC: s-a estimat că ICC NYHA Clasa III şi IV au prezentat concentraţii plasmatice de 1,3 ori mai mari.

Insuficienţă renală. În cadrul unui studiu de evaluare a influenţei funcţiei renale asupra farmacocineticii ranolazinei, ASC a ranolazinei a fost în medie de 1,7 până la de 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. A existat o mare variabilitate interindividuală a ASC la subiecţii cu insuficienţă renală. ASC a metaboliţilor a crescut o dată cu scăderea funcţiei renale. ASC a metabolitului farmacologic activ al ranolazinei a crescut de 5 ori la pacienţii cu insuficienţă renală severă. În cadrul analizei farmacocinetice populaţionale, s-a estimat o creştere de 1,2 ori a expunerii la ranolazină la subiecţii cu insuficienţă moderată (clearance al creatininei 40 ml/min). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 10-30 ml/min), s-a estimat o creştere a expunerii la ranolazină de 1,3-1,8 ori. Influenţa dializei asupra farmacocineticii ranolazinei nu a fost evaluată.

Insuficienţă hepatică. Farmacocinetica ranolazinei a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu există date la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. ASC a ranolazinei nu a fost afectată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, dar a crescut de 1,8 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prelungirea QT a fost mult mai pronunţată la aceşti pacienţi.

Copii şi adolescenţi. Parametrii farmacocinetici ai ranolazinei nu au fost studiaţi la copii şi adolescenţi (< 18 ani).

INDICAŢII TERAPEUTICE

Ranexa® este indicat la adulţi pentru tratamentul anginei pectorale cronice.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE

Pacienţilor trebuie să li se dea prospectul Ranexa® şi Cardul de avertizare a pacientului, şi să fie instruiţi să prezinte medicului cardul şi lista de medicamente la fiecare consultaţie. Ranexa® este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 500 mg şi 1000 mg.

Adulţi. Doza iniţială recomandată de Ranexa® este de 500 mg de două ori pe zi. După 2-4 săptămâni doza poate fi crescută la 1000 mg de două ori pe zi , în funcţie de răspunsul pacientului. Doza maximă recomandată este de 1000 mg de două ori pe zi. Dacă un pacient prezintă evenimente adverse legate de tratament (de exemplu ameţeală, greaţă sau vărsături), poate fi necesară scăderea dozei de Ranexa® la 500 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele nu se rezolvă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P(gp-P): Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii trataţi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de ex. : diltiazem, fluconazol, eritromicină) sau inhibitori ai gp-P (de ex. : verapamil, ciclosporină). Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 este contraindicată.

Insuficienţă renală. Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la medie (clearance al creatininei 30-80 ml/min). Ranexa® este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).

Insuficienţă hepatică. Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Ranexa® este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

Vârstnici. Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii vârstnici. Aceştia pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită reducerii funcţiei renale legate de vârstă. Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la vârstnici.

Greutate corporală scăzută. Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii cu greutate scăzută (≤ 60 kg). Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu greutate scăzută.

Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC). Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa III-IV).

Copii şi adolescenţi. Ranexa® nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. Comprimatele Ranexa® trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie sparte, rupte sau mestecate. Pot fi luate cu sau fără mâncare.

REACŢII ADVERSE

Reacţiile adverse se vor indica conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), ocazionale (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10. 000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10. 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile). La pacienţii trataţi cu Ranexa®, reacţiile adverse sunt, în general, uşoare spre moderate ca severitate şi apar adesea în primele două săptămâni de tratament. Acestea au fost raportate în cadrul programului de dezvoltare clinică de fază 3, care a inclus un număr total de 1030 de pacienţi cu angină cronică trataţi cu Ranexa®.

Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente-anorexie, scăderea apetitului alimentar, deshidratare.

Tulburări psihice: mai puţin frecvente-anxietate, insomnie, stare confuzională, halucinaţii; rare-dezorientare, amnezie, nivel scăzut de conştienţă, pierderea conştienţei.

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente-ameţeală, cefalee; mai puţin frecvente-letargie, sincopă, hipoestezie, somnolenţă, tremor, ameţeală posturală, parestezii; rare-dereglări de coordonare, tulburări de mers, parosmie.

Tulburări oculare: mai puţin frecvente-vedere înceţoşată, tulburări de vedere, diplopie. Tulburări acustice şi vestibulare: mai puţin frecvente-vertij, tinitus; rare - deteriorarea auzului.

Tulburări vasculare: mai puţin frecvente-bufeuri, hipotensiune arterială; rare-extremităţi reci, hipotensiune ortostatică.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: mai puţin frecvente-dispnee, tuse, epistaxis; rare-durere în gât.

Tulburări gastrointestinale: frecvente-constipaţie, vărsături, greaţă; mai puţin frecvente-durere abdominală, uscăciunea mucoasei bucale, dispepsie, flatulenţă, disconfort gastric; rare-pancreatită, duodenită erozivă, hipoestezie orală.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: mai puţin frecvente-prurit, hiperhidroză; rare-angioedem, dermatită alergică, urticarie, transpiraţii reci, erupţie cutanată tranzitorie.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mai puţin frecvente-extremităţi dureroase, crampe musculare, tumefacţie articulară; rare-slăbiciune musculară. Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente-disurie, haematurie, cromaturie; rare-insuficienţă renală acută, retenţie urinară.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului: rare-disfuncţie erectilă.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: frecvente-astenie; mai puţin frecvente-oboseală, edeme periferice.

Investigaţii diagnostice: mai puţin frecvente-creatininemie crescută, uree sanguină crescută, interval corectat QT prelungit, număr crescut de plachete sanguine sau de leucocite, scădere în greutate; rare-valori serice crescute ale enzimelor hepatice.

Vârstnici, insuficienţă renală şi greutate corporală scăzută: în general, evenimentele adverse au apărut mai frecvent printre pacienţii vârstnici şi printre cei cu insuficienţă renală. Totuşi, tipurile de evenimente apărute la aceste subgrupuri au fost similare cu cele observate la populaţia generală. Dintre cele mai frecvent raportate, următoarele evenimente au apărut mai frecvent cu Ranexa® (frecvenţe corectate faţă de placebo) la vârstnici (≥ 75 de ani) decât la pacienţii mai tineri (< 75 de ani): constipaţie (8% comparativ cu 5%), greaţă (6% comparativ cu 3%), hipotensiune arterială (5% comparativ cu 1%) şi vărsături (4% comparativ cu 1%). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei ≥ 30-80 ml/min) în comparaţie cu cei cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), cele mai frecvent raportate evenimente şi frecvenţele corectate faţă de placebo au inclus: constipaţie (8% comparativ cu 4%), ameţeală (7% comparativ cu 5%) şi greaţă (4% comparativ cu 2%). În general, tipul şi frecvenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii cu greutate corporală scăzută(< 60 kg) au fost similare cu cele raportate la pacienţii cu greutate mai mare (> 60 kg); totuşi, frecvenţele corectate faţă de placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la cei cu greutate corporală scăzută decât la cei cu greutate mai mare: greaţă (14% comparativ cu 2%), vărsături (6% comparativ cu 1%) şi hipotensiune arterială (4% comparativ cu 2%). Rezultate de laborator: s-au observat creşteri mici, reversibile, nesemnificative clinic ale valorilor creatininei serice la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi trataţi cu Ranexa®. Nu a existat toxicitate renală în relaţie cu aceste rezultate. Un studiu al funcţiei renale la voluntari sănătoşi a demonstrat o reducere a clearance-ului creatininei, fără nici o modificare a ratei filtrării glomerulare, în concordanţă cu inhibarea secreţiei tubulare a creatininei. Experienţa după punerea pe piaţă: în perioada după punerea pe piaţă a fost raportată insuficienţa renală acută, inclusiv la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată preexistentă şi/sau la pacienţii care au luat concomitent medicaţie cunoscută că interacţionează cu ranolazină.

CONTRAINDICAŢII

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). Insuficienţă hepatică moderată sau severă. Administrare concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de ex. : itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă). Administrarea concomitentă de antiaritmice din clasa IA (de ex. : chinidină) sau din clasa III (de ex. : dofetilidă, sotalol), altele decât amiodarona.

SUPRADOZAJ

Simptome.

Într-un studiu al tolerabilităţii dozelor orale mari la pacienţii cu angină pectorală, incidenţa ameţelii, greţurilor şi vărsăturilor a crescut dependent de doză. Într-un studiu al supradozei administrate intravenos la voluntari sănătoşi, în plus faţă de aceste reacţii adverse s-au observat diplopie, letargie şi sincopă.

Tratament.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie să fie monitorizat, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Deoarece ranolazina se leagă de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eficientă hemodializa.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE

Prescrierea şi mărirea dozei de ranolazină trebuie făcută cu prudenţă la pacienţii la care este de aşteptat o expunere crescută:

• administrare concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4;

• administrare concomitentă de inhibitori ai gp-P;

• insuficienţă hepatică uşoară;

• insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei 30-80 ml/min);

• vârstnici; • pacienţi cu greutate scăzută (≤ 60 kg);

• pacienţi cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa III-IV);

La pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori sunt de aşteptat creşteri suplimentare ale expunerii. Este posibil să apară reacţii adverse dependente de doză. Dacă se utilizează Ranexa® la pacienţii care prezintă o combinaţie a mai multor astfel de factori, trebuie monitorizate frecvent reacţiile adverse, doza trebuie redusă, iar tratamentul întrerupt, dacă este necesar. Riscul expunerii crescute care conduce la evenimente adverse în diferitele subgrupuri este mai mare la pacienţii fără activi tate a CYP2D6 (metabolizatori lenţi, ML), decât la pacienţii cu capacitate rapidă de metabolizare a CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR). Măsurile de precauţie de mai sus se bazează pe riscul pe care îl prezintă pacienţii CYP2D6 ML şi sunt necesare în cazurile în care nu se cunoaşte statusul CYP2D6. Măsurile de precauţie sunt mai puţin necesare în cazul pacienţilor CYP2D6 MR. Dacă a fost determinat statusul CYP2D6 al pacientului (de ex. , prin genotipare) sau era cunoscut anterior ca fiind MR, Ranexa® poate fi utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi, în cazul în care prezintă o combinaţie a mai multor factori de risc dintre cei prezentaţi mai sus. Prelungirea intervalului QT: O analiză populaţională a datelor combinate de la pacienţi şi de la voluntari sănătoşi a demonstrat că panta graficului QTc în funcţie de concentraţia plasmatică a fost estimată la 2,4 msec la 1000 ng/ml, ceea ce echivalează aproximativ cu o creştere de 2-7 msec peste intervalul concentraţiei plasmatice a ranolazinei în doză de 500 până la 1000 mg de 2 ori pe zi. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauţie când tratăm pacienţi cu antecedente congenitale sau familiale de sindrom de QT lung, la pacienţi cu o prelungire a intervalului QT dobândită cunoscută şi la pacienţii trataţi cu medicamente care afectează intervalul QTc. Interacţiuni intermedicamentoase: administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 este de aşteptat să ducă la lipsa eficacităţii. Ranexa® nu trebuie utilizat la pacienţi trataţi cu inductori ai CYP3A4 (de ex. : rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare). Insuficienţă renală: funcţia renală scade odată cu vârsta şi de aceea este important să controlăm funcţia renală la intervale regulate în timpul tratamentului cu ranolazină.

Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare

Sarcina: nu există date adecvate privind utilizarea ranolazinei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii şi dezvoltării embrio-fetale. Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ranexa® nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea: nu se cunoaşte dacă ranolazina este excretată prin laptele matern la om. Excreţia ranolazinei prin lapte nu a fost studiată la animale. Ranexa® nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea: studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive ale medicamentului asupra fertilităţii. Efectele ranolazinei asupra fertilităţii la om nu sunt cunoscute.

Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele Ranexa® asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ranexa® poate produce ameţeală, vedere înceţoşată, diplopie, confuzie, tulburări de coordonare și halucinaţii care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI

Efecte ale altor medicamente asupra ranolazinei Inhibitori ai CYP3A4 sau ai gp-P: ranolazina este un substrat al citocromului CYP3A4. Inhibitorii CYP3A4 cresc concentraţia plasmatică de ranolazină. De asemenea, potenţialul apariţiei evenimentelor adverse în funcţie de doză (de ex. : greaţă, ameţeală) poate creşte odată cu creşterea concentraţiilor plasmatice. Tratamentul concomitent cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi a condus la creşterea ASC a ranolazinei de 3,0 până la de 3,9 ori în timpul tratamentului cu ranolazină. Este contraindicată asocierea ranolazinei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de ex. : itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori de protează HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă). Sucul de grepfrut este, de asemenea, un inhibitor potent al CYP3A4. Diltiazem (180 până la 360 mg o dată pe zi), un inhibitor potent moderat al CYP3A4, produce creşteri dependente de doză ale concentraţiei medii constante a ranolazinei de 1,5 până la 2,4 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de Ranexa® la pacienţii trataţi cu diltiazem şi alţi inhibitori moderat potenţi ai CYP3A4 (de ex. : eritromicină, fluconazol). Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa®. Ranolazina este un substrat pentru gp-P. Inhibitorii gp-P (de ex. : ciclosporină, verapamil) cresc concentraţiile plasmatice de ranolazină. Verapamil (120 mg de trei ori pe zi) creşte concentraţia constantă de ranolazină de 2,2 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de Ranexa® la pacienţii trataţi cu inhibitori ai gp-P. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa®. Inductori ai CYP3A4: rifampicina (600 mg o dată pe zi) scade concentraţia constantă de ranolazinăcu aproximativ 95%. Trebuie evitată iniţierea tratamentului cu Ranexa® în timpul administrării inductorilor CYP3A4 (de ex. : rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare). Inhibitori ai CYP2D6: ranolazina este metabolizată parţial de către CYP2D6; prin urmare, inhibitorii acestei enzime pot creşte concentraţiile plasmatice de ranolazină. Inhibitorul potent al CYP2D6, paroxetina, în doză de 20 mg o dată pe zi, a crescut concentraţia plasmatică constantă de ranolazină în doză de 1000 mg de 2 ori pe zi în medie de 1,2 ori. Nu este necesară nici o ajustare a dozei. La o doză de 500 mg de 2 ori pe zi, administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP2D6 poate avea drept rezultat o creştere a ASC a ranolazinei de aproximativ 62%. Efectele ranolazinei asupra altor medicamente. Ranolazina este un inhibitor moderat-potent al gp-P şi un inhibitor slab al CYP3A4, putând creşte concentraţia plasmatică substratelor gp-P sau CYP3A4. Distribuţia tisulară a medicamentelor transportate de gp-P poate fi crescută. Poate fi necesară ajustarea dozei de substrat sensibil al CYP3A4 (de ex. , simvastatină, lovastatină) şi substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic mic (de ex. , ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus), Ranexa® poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente. Datele disponibile sugerează că ranolazina este un inhibitor slab al CYP2D6. Ranexa® 750 mg de 2 ori pe zi, creşte concentraţia plasmatică a metoprololului de 1,8 ori. Ca urmare, expunerea la metoprolol sau alte substrate ale CYP2D6 (de ex. : propafenona şi flecainida sau la mai puţin extinsele antidepresive triciclice şi antipsihotice) poate fi crescută în timpul administrării concomitente cu Ranexa® şi pot fi necesare doze mai mici din aceste medicamente. Nu a fost evaluat potenţialul inhibării CYP2B6. Se recomandă precauţie în cursul administrării concomitente cu substrate ale CYP2B6 (de ex. : bupropionă, efavirenz, ciclofosfamidă). Digoxină: s-a raportat o creştere a concentraţiei plasmatice de digoxină în medie de 1,5 ori când se administrează concomitent cu Ranexa®. De aceea, concentraţia plasmatică a digoxinei trebuie monitorizată de la iniţierea până la terminarea tratamentului cu Ranexa®. Simvastatină: metabolizarea şi clearance-ul simvastatinei sunt dependente în mare măsură de CYP3A4. Ranexa® 1000 mg de 2ori pe zi creşte concentraţia plasmatică a simvastatin lactonei şi a acidului simvastatinic de 2 ori. În studiile postmarketing rabdomioliza a fost asociată cu doze mari de simvastatină şi cazuri de rabdomioliză au fost observate la pacienţii trataţi cu Ranexa® şi simvastatină. La pacienţii care primesc tratament cu Ranexa® în orice doză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg o dată în zi. Atorvastatina: Ranexa® 1000 mg de 2 ori pe zi a crescut Cmax şi ASC de atorvastatină 80 mg o dată pe zi, de-1,4 şi 1,3 ori, respectiv şi a schimbat Cmax și ASC a metaboliţilor atorvastatinei mai puţin de 35%. În timpul tratamentului cu Ranexa® poate fi necesară limitarea dozei de atorvastatină şi o monitorizare clinică adecvată. Limitarea dozei de alte statine, metabolizate de către CYP3A4 (de ex. , lovastatină), poate fi luată în considerare în timpul tratamentului cu Ranexa®. Tacrolimus, ciclosporină, sirolimus, everolimus: concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus, un substrat CYP3A4, au fost observate la pacienţi după administrarea de ranolazină. Se recomandă monitorizarea nivelului de tacrolimus în plasmă şi dacă este necesar, ajustarea dozei de tacrolimus. Acest lucru este, de asemenea, recomandat pentru alte substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic mic (de ex, ciclosporină, sirolimus, everolimus). Medicamente transportate de către transportatorul de cationi organici 2 (OCT2): la administrare concomitentă a medicamentului Ranexa® în doze de 500 mg şi 1000 mg de 2 ori pe zi la pacienţii cu diabet zaharat de tip II, concentraţia de metformin (1000 mg de 2 ori pe zi) în plasmă a crescut, respectiv de 1,4-1,8 ori. Există un risc teoretic ca tratamentul concomitent cu ranolazină şi alte medicamente să prelungească intervalul QTc, să provoace o interacţiune farmacodinamică şi să crească riscul posibil de aritmii ventriculare. Exemple de astfel de medicamente includ anumite antihistaminice (de ex. : terfenadina, astemizolul, mizolastina), anumite antiaritmice (de ex. : chinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina şi antidepresivele triciclice (de ex. : imipramina, doxepina, amitriptilina).

Incompatibilităţi

Nu este cazul.

PREZENTARE, AMBALAJ

Ranexa® 500 Comprimate cu eliberare prelungită 500 mg. Câte 10 sau 20 comprimate în blister, câte 3 sau 6 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare se plasează în cutie de carton. Ranexa® 1000 Comprimate cu eliberare prelungită 1000 mg. Câte 10 sau 15 comprimate în blister, câte 4 sau 6 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare se plasează în cutie de carton.

PĂSTRARE

Nu necesită condiţii speciale de păstrare.

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE

4 ani. A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL

Cu prescriere medicală.

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Menarini International Operations Luxembourg S. A,Luxemburg.

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI

1. DSM Pharmaceuticals, Inc. , USA.

2. Menarini - Von Heyden GmbH, Germany.