ESSOPP
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
DENUMIREA COMERCIALĂ
Essopp
DCI-ul substanţei active
Esomeprazolum
COMPOZIŢIA
1 flacon conţine:
substanţa activă: esomeprazol 40 mg (sub formă de esomeprazol sodic).
FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Pulbere liofilizată de culoare aproape albă.
GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Medicamente pentru tratamentul ulcerului peptic şi al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE). Inhibitor al pompei protonice, A02BC05
PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Esomeprazolul este izomerul S- al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei acide din celulele parietale. Ambii izomeri S- şi R- ai omeprazolului au activi tate farmacodinamică similară.
Locul şi mecanismul de acţiune
Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi transformat în forma activă în mediul puternic acid din canaliculii secretorii ai celulei parietale, unde inhibă enzima H+/K+ ATP-aza, enzimă care reprezintă pompa de protoni, inhibând atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă stimulată.
Efectul asupra secreţiei acide gastrice
După 5 zile de administrare orală a 20 mg şi 40 mg esomeprazol, pH-ul intragastric peste 4 a fost menţinut pentru o elasticitate medie de timp de 13 ore şi 17 ore şi respectiv, peste 24 ore în cazul pacienţilor cu BRGE simptomatică. Efectul este similar în cazul administrării esomeprazolului pe cale orală sau intravenoasă. Utilizând ASC ca parametru surogat pentru concentraţiile plasmatice, a fost demonstrată o relaţie între inhibarea secreţiei acide şi expunere după administrarea de esomeprazol pe cale orală. În cursul administrării a 80 mg esomeprazol în perfuzie bolus cu durata peste 30 minute urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 8 mg/oră timp de 23,5 ore, s-a menţinut pH intragastic peste 4 şi pH peste 6 pentru un timp mediu de 21 şi 11-13 ore şi respectiv peste 24 ore la voluntarii sănătoşi.
Efectele terapeutice ale inhibării acidităţii
Vindecarea esofagitei de reflux cu esomeprazol 40 mg apare la aproximativ 78% dintre pacienţi după 4 săptămâni şi la 93% după 8 săptămâni. Într-un studiu clinic, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, pacienţii cu ulcer peptic sângerând confirmat endoscopic ca fiind Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, şi respectiv 10%) au fost randomizaţi pentru a primi esomeprazol soluţie injectabilă (n=375) sau placebo (n=389). După hemostază endoscopică, pacienţii au primit fie 80 mg esomeprazol sub formă de perfuzie intravenoasă în cursul a 30 minute urmată de o perfuzie continuă de 8 mg pe oră fie placebo timp de 72 de ore. După perioada iniţială de 72 ore, toţi pacienţii au primit în mod deschis 40 mg esomeprazol pe cale orală timp de 27 zile pentru supresia acidităţii. Reapariţia sângerării în cursul a 3 zile a fost 5,9% la grupul tratat cu esomeprazol comparativ cu 10,3% la grupul care a primit placebo. La 30 de zile după tratament, reapariţia sângerării la subiecţii trataţi cu esomeprazol faţă de grupul care a primit placebo a fost de 7,7% faţă de 13,6%.
Alte efecte legate de inhibarea secreţiei acide
În cursul tratamentului cu medicamente antisecretorii, gastrina serică creşte, ca răspuns la scăderea secreţiei acide. De asemenea, cromogranina A (CgA) este crescută din cauza scăderii acidităţii gastrice. A fost observată o creştere a numărului celulelor ECL posibil în relaţie cu valorile serice crescute de gastrină, la unii pacienţi care au primit tratament de lungă durată cu esomeprazol administrat pe cale orală. Pe parcursul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii a fost raportată apariţia chisturilor glandulare gastrice cu o frecvenţă uşor mai mare. Aceste modificări reprezintă consecinţele fiziologice ale inhibării marcate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile. Reducerea acidităţii gastrice prin oricare metodă incluzând inhibitorii pompei protonice, creşte numărul de bacterii gastrice existente normal în tractul gastrointestinal. Tratamentul cu inhibitori ai pompei protonice poate duce la o creştere uşoară a infecţiilor gastrice cu bacterii ca Salmonella şi Campylobacter şi posibil cu Clostridium difficile la pacienţii spitalizaţi.
Copii
Într-un studiu clinic controlat cu placebo (98 pacienţi cu vârsta 1-11 luni) a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu semne şi simptome de BRGE. A fost administrat esomeparzol în doză de 1 mg/kg o dată pe zi timp de 2 săptămâni (faza deschisă) şi 80 pacienţi au fost incluşi suplimentar pentru 4 săptămâni (faza dublu orb, fără tratament). Nu a fost înregistrată nici o diferență semnificativă între esomeprazol și placebo, la evaluarea primară, obiectivul principal la întreruperea tratamentului din cauza agravării simptomelor. Într-un studiu clinic controlat cu placebo (52 pacienţi cu vârsta <1 lună) a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu simptome de BRGE. A fost administrat esomeparzol în doză de 0,5 mg/kg o dată pe zi timp de minim 10 zile. Nu a fost înregistrată nici o diferență semnificativă între esomeprazol și placebo, la evaluarea primară, față de valoarea inițială a numărului de apariție ale simptomelor de BRGE. Rezultatele din studiile clinice pediatrice din continuare arată că administrarea de esomeprazol în doză de 0,5 mg/kg și 1,0 mg / kg la copii cu vârsta <1 lună şi între 1 și 11 luni, respectiv, a redus procentul mediu de timp cu pH intra-esofagian <4. Profilul de siguranță pare să fie similar cu cel observat la adulți. Într-un studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu boală de reflux gastro-esofagian (BRGE), care au primit tratament de lungă durată cu IPP , 61% dintre copii au dezvoltat grade minore de hiperplazie a celulelor ECL( celulelor endocrine specifice) fără nicio semnificaţie clinică cunoscută şi fără a dezvolta gastrită atrofică sau tumori carcinoide.
Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru în cazul subiecţilor sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg. Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în raport de 97%.
Metabolism şi excreţie
Esomeprazolul este metabolizat complet de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP). Partea principală a metabolizării esomeprazolului este dependentă de polimorfismul CYP2C19, responsabil cu formarea metaboliţilor esomeprazolului hidroxi- şi demetil. Partea care rămâne este dependentă de altă izoenzimă specifică, CYP3A4, responsabilă cu formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit plasmatic. Parametrii de mai jos reflectă, în principal, farmacocinetica în cazul persoanelor cu o enzimă CYP2C19 funcţională, metabolizatorii rapizi. Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei singure doze şi de aproximativ 9 l/oră în urma administrărilor repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1,3 ore după administrarea repetată de doze unice zilnice. Expunerea totală (ASC) creşte în cazul administrării repetate de esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină mai mult decât o creştere proporţională cu doza a ASC, după administrări repetate. Această dependenţă de timp şi de doză se datorează scăderii metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic şi a clearance-ului sistemic, determinată probabil de o inhibare a enzimei CYP2C19 prin esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonic. Esomeprazolul este complet eliminat din plasmă între doze fără tendinţa de a se acumula în cazul administrării unice zilnice. După administrarea de doze repetate a 40 mg administrate sub formă de injecţii intravenoase, media concentraţiilor plasmatice maxime este de aproximativ 13,6 micromoli/l. Media concentraţiilor plasmatice maxime după dozele corespunzătoare administrate pe cale orală este de aproximativ 4,6 micromoli. Poate fi remarcată o creştere uşoară (de aproximativ 30%) la expunerea totală după administrare intravenoasă comparativ cu administrarea pe cale orală. Există o creştere lineară în funcţie de doză în expunerea totală ca urmare a administrării intravenoase de esomeprazol sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute (40 mg, 80 mg, sau 120 mg) urmată de perfuzie continuă (4 mg/h sau 8 mg/h) în cursul a 23,5 ore. Metaboliţii principali ai esomeprazolului nu au efect asupra secreţiei acide gastrice. Aproape 80% din doza administrată pe cale orală se excretă prin urină sub formă de metaboliţi, iar restul prin fecale. În urină se găseşte mai puţin de 1% din produsul parental.
Grupe speciale de pacienţi
Aproximativ 2,9 ± 1,5% din populaţie nu are o enzimă CYP2C19 funcţională şi se numesc metabolizatori lenţi. La aceste persoane, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată, în principal, de către CYP3A4. După administrarea repetată de doze unice zilnice a 40 mg esomeprazol, media expunerii totale a fost cu aproximativ 100% mai mare în cazul metabolizatorilor lenţi, decât în cazul subiecţilor cu o enzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatori rapizi). Media concentraţiilor plasmatice maxime, a fost mai mare cu aproximativ 60%. Diferenţe similare s-au remarcat în cazul administrării intravenoase de esomeprazol. Aceste constatări nu au implicaţii asupra dozajului esomeprazolului. Metabolismul esomeprazolului nu se modifică semnificativ în cazul pacienţilor vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 71 şi 80 ani). După administrarea unei singure doze de 40 mg esomeprazol, media expunerii totale este cu aproximativ 30% mai mare la femei decât la bărbaţi. Nu s-au remarcat diferenţe între sexe după administrări repetate de doze unice zilnice. Diferenţe similare au fost constatate şi în cazul administrării de esomeprazol pe cale intravenoasă. Aceste constatări nu au implicaţii asupra dozajului esomeprazolului. Metabolizarea esomeprazolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată poate fi afectată. Viteza de metabolizare este scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ceea ce duce la o dublare expunerii totale la esomeprazol. De aceea, nu trebuie depăşit un maxim de 20 mg la pacienţii cu BRGE având disfuncţie severă. Pentru pacienţii cu ulcere sângerânde şi insuficienţă hepatică severă, după un bolus iniţial a 80 mg, poate fi suficientă o perfuzie intravenoasă continuă cu doza de 4 mg/ore timp de 71,5 ore. Esomeprazolul sau metaboliţii săi principali nu au demonstrat vreo tendinţă de acumulare în urma administrării în priză unică zilnică. Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu afectarea funcţiei renale. Deoarece rinichiul este responsabil cu excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi cu eliminarea medicamentului în forma sa nemodificată, nu este de aşteptat ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Copii
Vârsta grupului Doza grupulu ASC (µmol*ore/l Css,max (µmol/l
0-1luni* 0. 5 mg/kg (n=6 7,5 (4,5-20,5) 3,7 (2,7-5,8)
1-11luni* 1. 0 mg/kg (n=6) 10,5 (4,5-22,2) 8,7 (4,5-14,0)
1-5 ani 10 mg (n=7) 7,9(2,9-16,6) 9,4 (4,4-17,2)
6-11ani 10 mg (n=8) 6,9 (3,5-10,9) 5,6 (3,1-13,2)
20 mg (n=8) 14,4 (7,2-42,3) 8,8 (3,4-29,4)
20 mg(n=6)** 10,1 (7,2-13,7) 8,1 (3,4-29,4)
12-17 ani 20 mg (n=6) 8,1 (4,7-15,9) 7,1 (4,8-9,0)
40 mg (n=8) 17,6 (13,1-19,8) 10,5 (7,8-14,2)
Adulţi 20 20 mg (n=22) 5,1 (1,5-11,8) 3,9 (1,5-6,7)
40 mg (n=41) 12,6 (4,8-21,7) 8,5 (5,4-17,9)
A fost efectuat un studiu clinic deschis, randomizat, multi-național, cu doze repetate, unde esomeprazol a fost administrat sub formă de injecție cu durata de 3 minute o dată pe zi, timp de patru zile. Studiul a inclus 59 pacienţi, copii cu vârsta 0-18 ani dintre care 50 de pacienţi (7 copii din grupa de vârstă de la 1 până la 5 ani) au finalizat studiul și la ei a fost evaluată farmacocinetica esomeprazolului. Tabelul de mai sus prezintă expunerea sistemică la esomeprazol după administrarea intravenoasă timp de 3 minute la copii şi adolescenţi şi subiecți adulți sănătoși. Valorile din tabel sunt medii geometrice (interval). La adulţi a fost administrată doza de 20 mg în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute. La administrarea esomeprazolului în doză de 40 mg Css, max au fost evaluate peste 5 minute după administrarea preparatului la toţi pacienţii din grupul pediatric şi peste 7 minute după administrarea preparatului la adulţi în doză de 40 mg, şi după sfârşitul perfuziei la adulţi la administrarea esomeprazolului în doză de 20 mg.
* Un pacient din grupul de vârstă 0 până la 1 lună a fost definit ca un pacient cu o vârstă corectată de ≥ 32 săptămâni complete și <44 săptămâni complete, în cazul în care vârsta corectată a fost suma de vârsta gestaţională şi vârsta după naştere, în săptămâni complete. Un pacient din grupul de vârstă 1-11 luni a prezentat o vârstă corectată de ≥44 săptămâni complete.
Vârsta grupului
Doza grupului ASC (µmol*ore/l)
Css,max (µmol/l)
0-1 luni* 0. 5 mg/kg (n=6) 7,5 (4,5-20,5) 3,7 (2,7-5,8) 1-11 luni* 1. 0 mg/kg (n=6) 10,5 (4,5-22,2) 8,7 (4,5-14,0) 1-5 ani 10 mg (n=7) 7,9 (2,9-16,6) 9,4 (4,4-17,2) 6-11 ani 10 mg (n=8) 6,9 (3,5-10,9) 5,6 (3,1-13,2) 20 mg (n=8) 20 mg (n=6)** 14,4 (7,2-42,3) 10,1 (7,2-13,7) 8,8 (3,4-29,4) 8,1 (3,4-29,4) 12-17 ani 20 mg (n=6) 8,1 (4,7-15,9) 7,1 (4,8-9,0) 40 mg (n=8) 17,6 (13,1-19,8) 10,5 (7,8-14,2) Adulţi 20 mg (n=22) 5,1 (1,5-11,8) 3,9 (1,5-6,7) 40 mg (n=41) 12,6 (4,8-21,7) 8,5 (5,4-17,9)
** Doi pacienţi au fost excluşi, 1 cel mai probabil a fost metabolizator lent al CYP2C19 și 1 a efectuat tratament concomitent cu un inhibitor de CYP3A4. Modelul bazat pe presupuneri indică că Css, max după administrare intravenoasă de esomeprazol sub formă de perfuzie cu durata de 10 min, 20 min şi 30 min au fost reduse cu 37% până la 49%, 54% până la 66% şi 61% până la 72%, respectiv, în toate grupurile de vârstă și doze, comparativ în cazul când doza se administrează sub formă de injecție timp de 3 minute.
INDICAŢII TERAPEUTICE
Esomeprazol pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este indicat pentru :
Adulţi
- Tratamentul antisecretor gastric când nu este posibilă administrarea orală, în situaţii cum sunt:
- boală de reflux gastro-esofagian (BRGE) la pacienţii cu esofagită şi/sau simptome severe de reflux;
- vindecare a ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS;
-prevenire a ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc.
- Prevenirea recurenţelor hemoragice după endoscopia terapeutică în caz de hemoragie acută în ulcer gastric sau duodenal.
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 1-18 ani
- Tratamentul antisecretor gastric când nu este posibilă administrarea orală, în situaţii cum sunt: boală de reflux gastro-esofagian (BRGE) la pacienţii cu esofagită erozivă de reflux şi/sau simptome severe de reflux.
DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Adulţi
Tratamentul antisecretor gastric în cazul în care nu este posibilă administrarea orală Pacienţii care nu pot utiliza medicamente cu administrare orală pot fi trataţi prin administrarea parenterală a unei doze de 20-40 mg o dată pe zi. Pacienţii cu reflux esofagian trebuie trataţi cu o doză de 40 mg, administrată o dată pe zi. Pacienţii trataţi pentru simptomatologia din boala de reflux trebuie trataţi cu o doză de 20 mg, administrată o dată pe zi. Pentru vindecarea ulcerului gastric asociat tratamentului cu AINS, doza uzuală este de 20 mg administrată, o dată pe zi. Pentru prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS, pacienţii cu risc trebuie trataţi cu o doză de 20 mg, administrată o dată pe zi. De obicei, durata tratamentului intravenos este scurtă şi trebuie să se facă cât mai rapid posibil trecerea la tratamentul administrat oral.
Prevenirea recurenţelor hemoragice ale ulcerului gastric sau duodenal
După endoscopia terapeutică în hemoragia acută din ulcerul gastric sau duodenal se administrează în bolus o doză de 80 mg pe durata a 30 minute, urmată de perfuzie intravenoasă continuă în doză de 8 mg/oră timp de 3 zile (72 de ore). Perioada de tratament parenteral trebuie urmată de tratament pentru supresia secreţiei acide, administrat pe cale orală.
Mod de administrare
Injecţie
Doza de 40 mg
5 ml din soluţia reconstituită (8 mg/ml) trebuie administrată ca injecţie intravenoasă pe parcursul a cel puţin 3 minute.
Doza de 20 mg
2,5 ml sau jumătate din soluţia reconstituită (8 mg/ml) trebuie administrată ca injecţie intravenoasă, pe parcursul a aproximativ 3 minute. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată.
Perfuzie
Doza de 40 mg
Soluţia reconstituită trebuie administrată ca perfuzie intravenoasă, pe parcursul a 1030 minute.
Doza de 20 mg
Jumătate din soluţia reconstituită trebuie administrată ca perfuzie intravenoasă, pe parcursul a 10-30 minute. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată.
Doza de 80 mg
Soluţia reconstituită trebuie administrată ca perfuzie intravenoasă continuă, pe parcursul a 30 minute.
Doza de 8 mg/oră administrată
Soluţia reconstituită trebuie administrată ca perfuzie intravenoasă continuă, pe parcursul a 71,5 ore (viteza de perfuzare calculată de 8 mg/oră).
Tulburarea funcţiei renale
Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu tulburarea funcţiei renale. Din cauza experienţei limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu atenţie.
Tulburarea funcţiei hepatice BRGE: ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu tulburarea uşoară până la moderată a funcţiei hepatice. Pentru pacienţii cu tulburarea severă a funcţiei hepatice, nu trebuie depăşită o doză maximă de 20 mg esomeprazol. Ulcere hemoragice: ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu tulburarea uşoară până la moderată a funcţiei hepatice. Pentru pacienţii cu tulburarea severă a funcţiei hepatice, după administrarea în bolus a dozei iniţiale de 80 mg esomeprazol, poate fi suficientă utilizarea unei perfuzii intravenoase continue cu o doză de 4 mg/oră, timp de 71,5 ore.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Copii
Copii şi adolescenţi cu vârsta 1-18 ani
Tratamentul antisecretor gastric în cazul în care nu este posibilă administrarea orală Pacienţii care nu pot utiliza medicamente cu administrare orală pot fi trataţi prin administrarea parenterală a unei doze, ca în cadrul tratamentului complex pe toată perioada de tratament pentru BRGE (vezi doze în tabelul de mai jos). De obicei, durata tratamentului intravenos este scurtă şi trebuie să se facă cât mai rapid posibil trecerea la tratamentul administrat oral.
Doze recomandate pentru esomeprazol administrat intravenos
1-11 ani -Masa corporală <20 kg: -10 mg o dată pe zi
Masa corporală ≥20 kg: -10 mg sau 20 mg o dată pe zi
12-18 ani -40 mg o dată pe zi -20 mg o dată pe zi
Mod de administrare
Injecţie
Doza de 40 mg
5 ml din soluţia reconstituită (8 mg/ml) trebuie administrată ca injecţie intravenoasă pe parcursul a cel puţin 3 minute.
Doza de 20 mg
2,5 ml sau jumătate din soluţia reconstituită (8 mg/ml) trebuie administrată ca injecţie intravenoasă, pe parcursul a aproximativ 3 minute. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată.
Doza de 10 mg
1,25 ml din soluţia reconstituită (8 mg/ml) trebuie administrată ca injecţie intravenoasă, pe parcursul a aproximativ 3 minute. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată.
Perfuzie intravenoasă
Doza de 40 mg
Soluţia reconstituită trebuie administrată ca perfuzie intravenoasă, pe parcursul a 1030 minute.
Doza de 20 mg
Jumătate din soluţia reconstituită trebuie administrată ca perfuzie intravenoasă, pe parcursul a 10-30 minute. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată.
Doza de 10 mg
O pătrime din soluţia reconstituită trebuie administrată ca perfuzie intravenoasă, pe parcursul a 10-30 minute. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de utilizare pentru prezenţa de particule sau modificări de culoare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi. Pentru utilizare unică. Dacă nu este necesar întregul conținut reconstituit al flaconului orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată în conformitate cu reglementările locale.
Injecţie doza de 40 mg
Soluţia injectabilă (8 mg/ml) se prepară prin adăugarea a 5 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% în flaconul cu esomeprazol. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră.
Perfuzie doza de 40 mg
Soluţia perfuzabilă se prepară prin dizolvarea conţinutului unui flacon cu esomeprazol într-o cantitate de până la 100 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Perfuzie doză de 80 mg
O soluţie perfuzabilă se prepară prin dizolvarea conţinutului a două flacoane cu esomeprazol 40 mg într-o cantitate de până la 100 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Soluţia perfuzabilă reconstituită este limpede şi incoloră.
REACŢII ADVERSE
Următoarele reacţii adverse au fost identificate sau suspectate în cadrul programelor de studii clinice pentru esomeprazol administrat pe cale orală sau intravenoasă după punerea pe piaţă a medicamentului.
Convenţia MedDRA privind frecvenţa
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100)
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice Rare: leucopenie, trombocitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, pancitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră, edem angioneurotic şi reacţii anafilactice/şoc.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: edem periferic.
Rare: hiponatremie.
Cu frecvenţă necunoscută: hipomagneziemie.
Hipomagneziemia severă, poate fi corelată cu hipocalcemie.
Tulburări psihice Mai puţin frecvente: insomnie.
Rare: agitaţie, confuzie, depresie.
Foarte rare: agresiune, halucinaţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee. Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, somnolenţă. Rare: tulburări ale gustului.
Tulburări oculare
Rare: vedere înceţoşată.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: bronhospasm.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: durere abdominală, constipaţie, diaree, flatulenţă, greaţă/vărsături.
Mai puţin frecvente: xerostomie.
Rare: stomatită, candidoză gastrointestinală.
Cu frecvenţă necunoscută: colită microscopică.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice.
Rare: hepatită cu sau fără icter.
Foarte rare: insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu afecţiune hepatică preexistentă.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: reacţii la locul de administrare*.
Mai puţin frecvente: dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie.
Rare: alopecie, fotosensibilitate.
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (NET).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: fractură de şold, fractură radio-carpiană sau de coloană vertebrală. Rare: artralgie, mialgie.
Foarte rare: slăbiciune musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: nefrită interstiţială.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului.
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: stare generală de rău, transpiraţie excesivă.
*Reacţii la locul de administrare au fost remarcate în principal în studii cu expunere la doze mari peste 3 zile (72 ore).
Afectarea ireversibilă a vederii a fost raportată în cazuri izolate la pacienţi bolnavi în stare critică care au primit omeprazol (racemat) în injecţii intravenoase, în special la doze mari, dar fără a se stabili o relaţie cauzală.
Copii
Pentru a evalua farmacocinetica a dozelor intravenoase repetate timp de 4 zile o dată pe zi de esomeprazol la copii cu vârsta de 0-18 ani a fost efectuat un studiu clinic deschis, randomizat, multi-național. Pentru a evalua siguranţa în total au fost incluşi 57 pacienţi (8 copii din grupul de vârstă de 1-5 ani). Rezultatele de siguranță sunt în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al esomeprazolului, şi nu au fost identificate noi semnale de siguranţă.
CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la substanţa activă (esomeprazol), la alţi benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţi. Esomeprazol nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir.
SUPRADOZAJ
Există experienţă limitată referitor la supradozajul intenţionat. Simptomele descrise în legătură cu utilizarea unei doze de 280 mg au fost simptome gastrointestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice orale de 80 mg esomeprazol şi doze intravenoase de 308 mg esomeprazol timp de 24 ore a rămas fără urmări negative. Nu se cunoaşte un antidot specific. Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este uşor/rapid dializabil. Similar oricărui alt caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
În prezenţa oricărui simptom alarmant (de exemplu, pierdere în greutate neintenţionată semnificativă, vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspectează sau este confirmată prezenţa unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu esomeprazol poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul. Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina un risc uşor crescut pentru infecţii gastrointestinale cu Salmonella şi Campylobacter. Nu se recomandă administrarea concomitentă de esomeprazol şi atazanavir. Dacă asocierea dintre atazanavir şi un inhibitor al pompei de protoni este necesară, se recomandă monitorizare clinică atentă şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg, administrată concomitent cu o doză de ritonavir 100 mg. Doza de 20 mg esomeprazol nu trebuie depăşită. Esomeprazol, ca şi toate medicamentele care blochează secreţia acidă, poate reduce absorbţia vitaminei B12 (ciancobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie să fie luat în considerare la pacienţii cu rezerve reduse sau cu factori de risc pentru o absorbţie redusă a vitaminei B12 în tratamentul pe termen lung. Esomeprazolul este un inhibitor al CYP2C19. La iniţierea sau întreruperea tratamentului cu esomeprazol, trebuie avută în vedere interacţiunea posibilă cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19. A fost observată o interacţiune între omeprazol şi clopidogrel. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca precauţie, nu trebuie recomandată utilizarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel. S-a raportat hipomagneziemie severă la pacienţii trataţi cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP), precum esomeprazol, timp de mai cel puţin trei luni şi în cele mai multe cazuri timp de un an. Pot să apară manifestări grave de hipomagneziemie, cum ar fi fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi aritmii ventriculare, dar pot debuta insidios şi să nu fie observate. La cei mai mulţi pacienţi afectaţi, hipomagneziemia se ameliorează după administrarea de magneziu şi întreruperea tratamentului cu IPP. Pentru pacienţii la care se prevede un tratament prelungit sau care utilizează IPP cu digoxină sau medicamente care pot determina hipomagneziemie (de exemplu diuretice), personalul medical trebuie să ia în considerare verificarea concentraţiilor sanguine de magneziu înainte de începerea administrării de IPP şi periodic în cursul tratamentului. Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari şi pe perioade îndelungate (peste 1 an), poate creşte moderat riscul de fractură de şold, fractură radio-carpiană şi de coloană vertebrală predominant la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu alţi factori de risc cunoscuţi. Studiile observaţionale indică faptul că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni pot determina creşterea cu 10-40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creştere a riscului de fracturi este determinată de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de apariţie a osteoporozei trebuie trataţi conform ghidurilor clinice curente şi trebuie să beneficieze de un aport adecvat de vitamina D şi calciu. Interferenţa cu testele de laborator Creşterea valorilor IgA poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferenţă, tratamentul cu esomeprazol trebuie oprit temporar pentru cel puţin cinci zile înaintea determinării IgA.
Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Pentru esomeprazol datele clinice privind expunerea în cursul sarcinii sunt insuficiente. Studiile pe animale efectuate cu esomeprazol nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare/fetale. Studiile la animale utilizându-se amestec racemic nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, naşterii sau dezvoltării post-natale. Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie esomeprazol în sarcină. Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul este excretat în laptele uman. Nu au fost efectuate studii la femei care alăptează. Prin urmare, esomeprazol nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Esomeprazol nu pare a afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
Studiile de interacţiuni au fost efectuate numai la adulţi.
Efecte ale esomeprazolului asupra farmacocineticii altor medicamente
Medicamente cu absorbţie dependentă de pH
Supresia acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alţi inhibitori ai pompei de protoni (IPP), poate determina scăderea sau creşterea absorbţiei medicamentelor cu o absorbţie dependentă de pH-ul gastric. Similar altor medicamente care scad aciditatea intragastrică, absorbţia medicamentelor precum ketoconazol, itraconazolul şi erlotinib poate scădea, iar absorbţia digoxinei poate creşte în timpul tratamentului cu esomeprazol. Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) şi dioxină la subiecţii sănătoşi a determinat o creştere a biodisponibilităţii digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din 10 subiecţi). Rareori a fost raportată toxicitatea digoxinei. Cu toate acestea, trebuie acordată precauţie când esomeprazolul este administrat în doze ridicate la pacienţii vârstnici. Ar trebui susţinută monitorizarea terapeutică a digoxinei. S-a raportat faptul că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori ai proteazei. Importanţa clinică şi mecanismele din spatele acestor interacţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pH-ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor proteazei. Alte mecanisme posibile de interacţiune sunt prin inhibarea CYP2C19. Pentru atazanavir şi nelfinavir, s-a raportat scăderea valorilor serice la administrarea concomitentă cu omeprazol, motiv pentru care nu este recomandată administrarea lor concomitentă. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sănătoşi a determinat o reducere substanţială a expunerii la atazanavir (o scădere de aproximativ 75% a ASC, Cmax şi Cmin). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă a omeprazolului (20 mg o dată pe zi) cu atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a evidenţiat o scădere cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir faţă de expunerea observată la administrarea atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg fără administrare de omeprazol 20 mg o dată pe zi. Administrarea concomitentă a omeprazolului (40 mg o dată pe zi) a redus valoarea medie a ASC, Cmax şi Cmin pentru nelfinavir cu 36-39% şi valoarea medie a ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul activ farmacologic M8 a fost redusă cu 75-92%. Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) s-a raportat creşterea valorilor serice (80-100%) în timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg o dată pe zi). Tratamentul cu omeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut efect asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitent cu ritonavir). Tratamentul cu esomeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut efect asupra expunerii la amprenavir (cu sau fără administrare concomitentă de ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o dată pe zi nu a avut efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir). Datorită efectelor farmacodinamice şi proprietăţilor farmacocinetice similare ale omeprezolului şi esomeprezolului, administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir nu este recomandată şi cu nelfinavir este contraindicată.
Medicamente metabolizate de către enzima CYP2C19
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, enzima principală implicată în metabolizarea esomeprazolului. Prin urmare, când esomeprazolul este administrat concomitent cu medicamente metabolizate de către enzima CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramină, clomipramină, fenitoină etc. , concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot creşte şi poate fi necesară o reducere a dozei. Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o scădere cu 45% a clearance-ului diazepamului, substrat al CYP2C19. Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu 13% a concentraţiilor plasmatice minime ale fenitoinei, la pacienţii epileptici. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei când tratamentul cu esomeprazol este iniţiat sau întrerupt. Omeprazol (40 mg o dată pe zi) a crescut Cmax şi ASCτ a voriconazolului (un substrat CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%. Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină în cadrul unui studiu clinic, a arătat că timpii de coagulare se aflau în intervalul valorilor normale. Totuşi, după punerea pe piaţă a medicamentului, în timpul tratamentului concomitent, au fost raportate câteva cazuri izolate de INR crescut, semnificative din punct de vedere clinic. Se recomandă monitorizarea pacienţilor la iniţierea şi întreruperea tratamentului concomitent cu esomeprazol, pe parcursul tratamentului cu warfarină sau cu alţi derivaţi cumarinici. Omeprazolul ca şi esomeprazolul acţionează ca inhibitor al CYP2C19. Într-un studiu încrucişat, omeprazol administrat în doze de 40 mg la pacienţii sănătoşi, a determinat creşterea Cmax şi ASC a cilostazolului cu 18% şi respectiv 26% şi pentru unul dintre metaboliţii săi activi , cu 29%, respectiv cu 69%. La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu 32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar când cisaprida s-a administrat concomitent cu esomeprazol.
Nu au fost evidenţiate efecte relevante din punct de vedere clinic ale esomeprazolului asupra proprietăţilor farmacocinetice ale amoxicilinei sau chinidinei. Au fost efectuate studii in vivo privind interacţiunile cu doze mari administrate intravenos (80 mg + 8 mg/oră). Efectul esomeprazolului asupra medicamentelor metabolizate prin CYP2C19 poate fi mai pronunţat în cursul acestei asocieri şi pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru reacţii adverse în perioada de tratament intravenos din ziua 3. Într-un studiu clinic dublu încrucişat, clopidogrel (300 mg ca doză de start urmată de 75 mg/zi) în monoterapie şi cu omeprazol (80 mg în acelaşi timp cu clopidogrel) au fost administrate timp de 5 zile. Expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost de 46% (Ziua 1) şi 42% (Ziua 5) când clopidogrelul şi omeprazolul au fost administrate împreună. Media inhibării agregării plachetare (IPA) a fost redusă cu 47% (24 de ore) şi 30 % (Ziua 5) când clopidogrelul şi omeprazolul au fost administrare împreună. Într-un alt studiu s-a arătat că administrarea clopidogrelului şi omeprazolului la diferite intervale de timp nu previne interacţiunea lor care este posibil să fie determinată de efectul inhibitor al omeprazolului asupra CYP2C19. Inconsecvenţa de date cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni PK/PD în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore au reieşit din studii clinice şi observaţionale.
Mecanism necunoscut
Atunci când este administrat împreună cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP), la unii pacienţi s-a raportat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metotrexat. Întreruperea temporară a administrării esomeprazolului poate fi luată în considerare, în cazul administrării în doze mari de metrotrexat.
Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului Esomeprazolul este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu alt inhibitor al CYP3A4, claritromicina (500 mg de două ori pe zi), a determinat o dublare a expunerii (ASC) la esomeprazol. Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu un inhibitor concomitent al CYP2C19 şi CYP3A4 poate determina o creştere mai mare decât dublul expunerii la esomeprazol. Inhibitorul CYP2C19 şi CYP3A4, voriconazol, a crescut ASCτ pentru omeprazol cu 280%. Ajustarea dozei de esomeprazol nu este de obicei necesară în niciuna dintre aceste situaţii. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă şi în cazul indicaţiei de tratament pe termen lung. Medicamente cunoscute pentru inducerea CYP2C19 sau CYP3A4 sau a ambelor (cum ar fi rifampicina şi sunătoarea) pot determina scăderea concentraţiilor plasmatice de esomeprazol prin creşterea metabolizării esomeprazolului.
PREZENTARE, AMBALAJ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă 40 mg în flacon. Câte 1 flacon împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.
PĂSTRARE
A se păstra la loc uscat, ferit de lumină, la temperaturi sub 25 oC. A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!
TERMEN DE VALABILITATE
2 ani.
Termenul de valabilitate după reconstituire
Stabilitatea chimică şi fizică în uz a fost demonstrată timp de 12 ore la 25 ºC. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie să fie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata de păstrare în uz şi condiţiile înainte de folosire sunt în responsabilitatea utilizatorului şi ar trebui în mod normal să nu fie mai mare de 24 ore la 2-8 ºC, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea a fost realizată în condiţii aseptice controlate şi validate. A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.
STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.
DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
SWISS PARENTERALS PVT. LTD. , India.
NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
SWISS PARENTERALS PVT. LTD. , India.
809, Kerala Industrial Estate, G. I. D. C,
Nr. Bavla, Dist. Ahmedabad-382 220, Gujarat
Внимание! Не используйте информацию, представленную на этих страницах в целях диагностирования или устранения любых проблем со здоровьем, лечения болезней, или самостоятельной замены медикаментов назначенных профессиональными медицинскими работниками. Любая информация на этом сайте публикуется в информативных целях и может содержать ошибки. Просим вас руководствоваться только информацией из проспекта! Изредка информация на странице может содержать неточности: фотография несёт информативный характер и может быть изменена производителем без уведомления или содержать ошибки.
